多项研究显示，应用低剂量螺旋 CT（low dose computed tomography，LDCT）筛查可显著降低肺癌高危人群的死亡率。随着 LDCT 筛查的普及，越来越多的肺结节被检出，部分患者在检查时发现肺部同时存在多个结节。对于肺多发结节的诊疗，目前仍无相关指南，本文结合文献、研究进展及相关共识归纳总结多发肺结节的诊疗及随访。
01 多发肺结节的定义、分类
多发肺结节是指肺内存在 2 个或以上长径均 ≤ 3 cm 的类圆形或不规则形病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻璃结节（pure ground-grass nodule，pGGN）、混合密度磨玻璃结节（mixed ground glass nodule，mGGN）和纯实性结节；pGGN 在纵隔窗上完全消失，mGGN 在纵隔窗上部分显影，而纯实性结节在纵隔窗上完全显影。
02 筛查手段及临床病理表现
对于多发肺结节，主要依靠影像学进行筛查。其中，薄层 CT（层厚 0.625～1.25 mm 建议进行三维重建）或者高分辨率 CT（层厚 0.6～1.25 mm，管电压 120 kVp，扫描矩阵 ≥ 512×512）以及对靶病灶的扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤。靶病灶扫描后将会获得 CT 值和病灶大小等参数，CT 值对于判断结节性质有很大的作用。
多发肺结节的临床病理表现主要与 GGN 的性质及生物学发展有关。GGN 的病理学基础是肺泡间隔增厚，或部分肺泡腔充满液体、细胞或组织碎片，因此，GGN 并非某病的特异表现，它既可见于浸润性肺腺癌、前驱腺体病变，又可见于局灶性间质纤维化、肺泡出血、炎症或细支气管上皮增生、细支气管周上皮化生等。
临床上将随访 3 个月后消失的 GGN 称为暂时性 GGN，未消失者称为持续性 GGN。对于持续存在的 GGN 应当引起重视，因其多为恶性或有向恶性发展的潜能。
03 多发肺结节与癌症的关系
根据结节的性质，可分为良性和恶性，其中良性病因包括感染性病变、结节病、机化性肺炎、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症、淀粉样变性等；而恶性病因以多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）为主，其中以腺癌最多见，可表现为多发 pGGN 或 mGGN，其次为恶性肿瘤肺内转移，较少见病因包括淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、血管肉瘤等。当结节存在分叶征、毛刺征、支气管截断征、空泡征、胸膜凹陷、血管集束征，尤其是结节内血管增粗扭曲改变等征象时，应考虑恶性可能。
表 1：Martini-Melamed 诊断多原发肺癌标准（参考文献 2）
表 2：美国胸科医师协会多原发肺癌诊断标准（参考文献 2）
磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺癌，多数 pGGN 的病理性质是非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），而 mGGN 多为微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）或 AIS。多发磨玻璃结节（GGN）样肺癌是同时性多原发肺癌的一种特殊类型，同时存在 2 个及 2 个以上病灶，具有「惰性」发展、极少淋巴结或远处转移、病理阶段相同或不同、驱动基因突变具有差异性、影像学表现多样化和预后较好等特点。多数学者认为 GGN 型肺癌是经有序的多阶段发展而来的。影像上由 pGGN 发展为 mGGN 或实性结节，病理学上通常由 AAH 到 AIS，再进一步发展为 MIA 及浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）。
相关研究报道显示，CT 值、实性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR）、实性成分大小、肿瘤大小、标准摄取值（standard uptake value，SUV）与浸润性腺癌关联度高，多因素回归分析显示，平均 CT 值和 SUV 为浸润性独立预测因素。另外，除了临床特征、CT 影像和有创活检病理，目前也有研究团队正在探索无创液体活检用于判断肺内结节良恶性的价值，包括外泌体 RNA 测序、DNA 甲基化测序和代谢组学等。
04 多发肺结节的治疗
1. 外科手术
当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。手术适应证：指主病灶（1）最大径 ≥ 15 mm 的持续性 pGGN，实性成分 ≥ 5 mm 或 CTR ≥ 25% 的持续性 mGGN；（2）影像学形态如分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管充气征、空泡征、血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及囊腔型等恶性征象者；（3）动态随访后稳定或增长（结节最大径增长 ≥ 2 mm 或实性成分增加）者。
术前应进行常规评估，包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据 PET-CT 或超声支气管镜评估纵隔淋巴结情况，若 N2 淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当 N2 淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术方案，优先处理主病灶。
2013 年 ACCP 指南推荐在可行的前提下，对所有怀疑恶性的多发磨玻璃病灶进行亚肺叶切除。不推荐行全肺切除。对于考虑局限性切除的患者，应由有经验的 MDT 团队进行决策，共同讨论该术式的有效性。
若病灶均位于同侧肺，一般选择同期手术切除。若病灶全部位于同一肺叶，则可考虑肺叶切除，但当病灶都是 pGGN 时可优先考虑楔形切除或肺段切除；若病灶分布于不同肺叶，可考虑主病灶行肺叶或肺段切除、联合多处肺段或楔形切除。术者可能采取较个体化的决策标准，如较大病灶所在的肺叶行肺叶切除术、小病灶采取楔形切除（或当两病灶均较小时采用不同肺叶局部切除），或根据病灶密度安排术式，当只存在一个主要实性病灶时，该病灶所在肺叶行肺叶切除，其他亚实性病灶选择局限性切除。分布于双侧肺的病灶通常需要分期手术，且亚肺叶切除有利于保留患者的肺功能。
表 3：主要指南关于 GGN 随诊观察和手术干预的标准（参考文献 4）
2. 消融治疗
对于 MPLC 患者，局部消融既可作为外科术后剩余病灶的二线治疗手段，也可作为心肺功能无法耐受手术、拒绝手术或不宜活检且极度焦虑患者的一线治疗。消融技术主要包括热消融和冷消融。近年来随着电磁导航支气管镜的推广，经支气管消融技术也在逐步发展。考虑到磨玻璃型肺癌病灶获取病理不易，应在多学科讨论的基础上与患者共同决定是否进行无病理确诊基础上的消融治疗。
3. 立体定向放疗（SBRT）
《早期非小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识（2019 版）》提出，同时性多原发非小细胞肺癌是 SBRT 的相对适应证。《多发磨玻璃结节样肺癌多学科诊疗中国专家共识（2024 年版）》指出，对于不能行手术或拒绝接受手术，病理诊断的临床 GGN 患者，在满足下列条件的情况下，可考虑进行 SBRT 治疗：（1）明确的影像学诊断病灶在长期随访（>2 年）过程中增长、实性成分增加，伴有血管集束征或血管在结节内扭曲扩张及分叶毛刺等恶性征象；至少两种影像检查（如 1～3 mm 薄层胸部增强 CT 和全身 PET-CT）提示恶性；（2）经 MDT 讨论确定；（3）患者及家属充分知情同意。
4. 靶向和免疫治疗
靶向治疗应用于驱动基因突变患者的剩余病灶和术后新发病灶的案例大部分为个例报道。对于 MPLC 病灶的驱动基因检测显示，不同病灶间基因突变的不一致率约为 70%～92.9%。有小样本研究报道，MPLC 最常见的 EGFR 突变不一致率为 92.1%，加之 MPLC 患者往往不能通过一次手术获取所有病灶的分子病理，因此单一靶向药物理论上不能兼顾所有病灶。另外，目前无明确证据表明 MPLC 患者接受免疫治疗有显著获益。
05 多发肺结节的随访
Fleischner 学会 2017 年发表的肺结节随访策略是根据最可疑结节（未必是最大结节）随访；而 NCCN 肺癌筛查指南对肺多发 GGN 随访策略建议以最大径者随访。pGGN 和 mGGN 随访策略有所不同：随访中未发生变化的结节恶性可能性较低，建议采取降级策略（较相同直径大小的初次筛查检出结节随访周期更长的随访策略）；随访中出现新发结节或结节增长或实性成分增加，高度疑似恶性，建议采取升级策略（较相同直径大小的初次筛查检出结节随访周期更短的随访策略）。原则上当主要病灶的长径或实性成分 ≥ 8 mm、出现 ≥ 6 mm 的新发结节或随访期间病灶实性成分增大时，需要及时临床干预介入。当分类及采取最佳治疗存在困难时，建议进行多学科讨论。
pGGN：（1）最大径 <8 mm 者每年复查 1 次 CT；（2）pGGN 最大径 8～14 mm 者每半年复查 1 次 CT；（3）最大径 ≥ 15 mm 者应在 3 个月复查 1 次 CT。pGGN 在 5 年的随访过程中约 13%～23% 会有所增长。
mGGN：（1）最大径 <6 mm 者每年复查 1 次 CT；（2）最大径 >6 mm、实性成分 <5 mm 或 CTR<25% 者 6 个月复查 1 次 CT；（3）最大径 >6 mm、实性部分 ≥ 5 mm 或 CTR ≥ 25% 者应在 3 个月复查 1 次 CT。mGGN 在 5 年的随访过程中约 48%～55% 会有所增长。
如果有主病灶，推荐首次检查后 1～3 个月再行 CT 随访；如果病变持续存在，进行至少 3 年的随访，一般推荐 5 年，或者推荐活检或外科治疗，尤其是对内部实性成分直径 >5 mm 的病灶。如果没有主病灶，即结节均为直径 >5 mm 且 <10 mm 的 pGGN，或者实性成分 <5 mm 的 mGGN，推荐首次检查后 1～3 个月再行 CT 随访；如无变化，其后至少 3 年内每年 1 次 CT 随访，一般推荐 5 年；如果发现病灶变化，应调整随访周期。
表 4：国内外主要指南、共识对磨玻璃结节随访及处理的建议总结（参考文献 3）
参考文献：
[1] 钟华, 姚烽, 陈群慧, 等. 肺部多发结节的诊断和治疗 [J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(6): 455-463.
[2] 王放, 岳鹏, 苏杭. 多原发早期肺癌诊疗专家共识 [J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(12): 1545-1553.
[3] 柯明耀, 陈智德, 曾俊莉, 等. 肺磨玻璃结节诊治策略与消融治疗 [J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2022, 29(01): 11-22.
[4] 王帅博, 毛友生. 肺磨玻璃结节筛查及随诊研究进展 [J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(2): 123-129.
[5] 中国医药教育协会肺癌医学教育委员会, 中国胸外科肺癌联盟, 中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会, 等. 多发磨玻璃结节样肺癌多学科诊疗中国专家共识（2024 年版）[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(02): 153-169.
