在晚期非小细胞肺癌患者中，70岁以上患者所占的比例正在逐日增多，这在治疗决策制定上提出了新的挑战。这些患者不足以代表临床研究中的受试人群，但是在该组患者群体中，所涌现出的证据越来越多。
综合性老年医学评估认为实际年龄并不是总和生理年龄相关，在一些典型的病史和体格检查过程中，一些重要的合并症和老年综合征经常会被遗漏。这些合并症和由年龄所产生的生理变化会使得治疗决策制定过程复杂化。
为了探讨在老年患者中进行年龄相关的评估，同时也对现有的针对70岁及以上的晚期非小细胞肺癌患者的化疗和靶向治疗有关的证据进行评估。来自于美国Roswell Park肿瘤研究机构的Boland对既往文献进行了回顾，并撰写了综述，发表在J Gastrointest Oncol 10月的在线期刊上。
背景介绍
据估计在2005年至2036年期间，加拿大的老年人的数量将会翻一番，全球范围内的生命预期在过去的40多年间持续增长。2010年在确诊的肿瘤患者中有43%为70岁以上的老年人。因此，鉴于肿瘤发病率的显著变化，所确诊的老年肿瘤患者的绝对数也显著增加，在加拿大国内如此，在世界范围内也是如此。
在世界范围内看来，肺癌是造成肿瘤相关死亡排名前列的病种，到2010年，肺癌是死因排行中位列第五的病种。在确诊的肺癌患者中，85%为非小细胞肺癌。
确诊的中位年龄为70岁，并且患者确诊时的年龄还在继续增长。因此，肺癌是一种“老年病”，有70%的患者是在疾病晚期才得到确诊的，此时标准的治疗方案为全身治疗。老年是治疗方案制定时需要纳入考虑的一个重要的方面，因为与年轻的患者相比，对老年患者而言，年龄增长所造成的生理变化、合并症、死亡率的变化和优先考虑要点是会产生变化的，这与治疗之间可能存在复杂的相互作用，也影响到患者的预后。
由于在临床研究中，老年患者并非具有代表性的群体,所以上述这些问题交杂在一次就难以预测哪些患者会从化疗中获益以及毒性反应发生的危险因素。本综述将会讨论治疗老年患者的复杂性，以及概括在晚期肺癌的老年患者中化疗相关的现有证据。
生理变化
随着年龄的增长，一系列的器官会出现生理变化，这可能会影响化疗的安全性（详见表1）。
表1 随年龄增加所出现的生理变化
胃血流减少、胃排空延迟会导致吸收障碍和肠道吸收能力的减退。由于保护机制的变化（包括粘液和碳酸氢盐分泌的减少），粘膜容易受到损伤。
更重要的是，老年患者一般会出现肝脏体积的减小和肝脏血流的减少，这会影响药物的代谢。细胞色素P450的活性减退同样会出现，从而导致药物相互作用的风险增高。
身体组成的变化（如脂肪的增加和水分的减少）则会进一步加剧代谢的变化，因此造成很多药物分布的变化。
最后，在骨髓发生的变化也十分重要，表现为细胞减少、前体增生减少和细胞动员减退。这些变化会导致骨髓储备减少。骨髓反应性变化会导致骨髓抑制发生风险的增加，以及化疗相关并发症的发生增加，从而会延迟进一步治疗的开展。
毒性反应的预测
在老年患者中，这些生理变化会增加化疗毒性反应发生的风险。然而，临床经验告诉我们有很多患者看上去比他们的实际年龄更年轻（更年老）。在老年组内比较生命预期时就能证实这种异质性的存在。
对一名75岁的女性来说生命预期范围从6.8年至17年，而对男性而言则为4.9年至14.2年。生命预期的差异反应了基础健康的不同、伴随疾病的差异和遗传状态的不同。因此作出下述假设是合理的，即生命预期更长的个体，由于出现死亡的风险较低，化疗时出现毒性反应的风险就较低，从化疗中获益的机会也更大。
目前存在的挑战是确定这些患者，以及改善需要在化疗期间住院的年龄在70岁及以上的老年肺癌患者（约40%）情况。
针对老年患者的综合性评估
一般来说，在对患者评估时，医生应用一般状态来综合评价，常用的是东部协作肿瘤组织（ECOG）一般状态分级量表，以及器官功能（通过血液检查），通过上述信息来确定哪些患者适合进行化疗。当和更具有针对性的老年人的评估方法进行比较时，上述这些方法的证实作用就很弱了。
针对老年患者的综合性评估（CGA）一般整合了医疗、功能、精神状态、社交和营养状态评估，同时也会对患者所应用的处方药进行详细的评估。一系列的研究证实了CGA在肿瘤患者评估中的实用性。
系统综述对现有的证据进行了回顾后指出，CGA能确定一些可能被遗漏的问题，修正治疗计划，帮助预测化疗所可能造成的毒性反应。在21%至53%的患者中能做出治疗计划的修正，这提示肿瘤专科医师相信这些额外的信息是有价值的。
与医师的意见相比，CGA在确定哪些老年患者是比较虚弱，可能出现更大的毒性反应方面有其独到之处。当在非小细胞肺癌患者中进行评估时，CGA是可行的。并且对那些虚弱的患者而言，其预后更差。
然而，Corre等进行的研究中，根据患者CGA结果的不同将其分成不同的组，给予不同的治疗方案，结果生存率在组间并没有显著的差异，但是在应用CGA来制定治疗方案的组中，毒性反应减少。
其他的预测工具
CGA是非常实用的工具，但是在肿瘤科它还没有成为常规的评估方法，因为CGA的评估耗时耗力。在一个前瞻性研究中，CGA评估所花费的时间为每例患者80分钟。由于这样的评估时间会延迟患者的临床评价和/或治疗开始时间（而这些患者的生命预期平均为10至12个月），所以在转移性肺癌患者中很难保证这样长的评估时间。
由于上述顾虑的存在，一系列的研究小组试图缩短CGA的评估时间，或试图提供其他的筛查工具。有两个小组发表了文章报道了可以用于预测化疗毒性反应的新工具，以及对CGA在肿瘤患者中的变量分析（详见表2）。针对高龄患者的化疗风险评估量表事实上是由两个评分组成的，一个是针对血液系统毒性反应，另一个是针对非血液系统毒性反应。
表2 预测化疗毒性反应的因素
舒张压、工具日常生活活动能力评分、乳酸脱氢酶和化疗毒性评分能帮助将3-4级血液系统毒性反应的发生概率分为低（7%）、中低（23%）、中高（54%）和高（100%）。而对于非血液系统不良反应事件，预测因素是ECOG PS、简明精神状态、简明营养状态评估和化疗毒性反应评分。针对非血液系统毒性反应的预测分级也分为33%、46%、67%和93%。化疗毒性反应评分是根据发生在既往治疗组中的化疗方案的毒性反应而进行定量评估。CRASH评分所采用的队列包括21%的肺癌患者。
CARG（Cancer Aging Research Group）设计了另一个预测工具。CARG评分应用了11个因子来进行风险分层：年龄≥72岁、肿瘤的类型、标准化疗剂量、摔倒、需要在帮助下服药、只能在一个街区内步行和社交能力减退。这一评分将肺癌患者3-5级毒性反应的发生风险分成低危（10%）、中危（40%）和高危（60%）。
与Karnofsky PS评分相比，该评分体系能更好的将毒性反应的发生风险进行分层。这两个预测工具的出现都是令人振奋的，因为它们所提供的信息能用于讨论老年患者的化疗方案的制定。不幸的是，在初始研究人群之外，这两个预测工具都没能得到验证，因此，目前这两个预测工具都没有得到广泛的应用。
化疗的证据
从1995年开始，对IV期非小细胞肺癌年轻患者而言，标准的一线化疗方案是基于铂类双联药物治疗。荟萃分析的结果支持这一推荐，其证实了与接受支持性治疗的患者相比，接受化疗的患者1年生存率改善了10%。然而，第一个关注老年患者的随机研究直到1999年才发表。
从那以后，仅有数个随机对照研究关注年龄在70岁及以上的转移性非小细胞肺癌患者。大部分的推荐来自于亚组分析和队列研究的结果。由于证据分级水平较低，因此当专业医师要针对这一群体患者制定治疗方案时，就存在了很多不确定性。
针对转移性非小细胞肺癌老年患者的一个主要的研究是ELVIS（Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study）研究，该研究主要比较了在上述患者群体中最好的支持治疗和单制剂化疗的疗效。该随机对照研究的治疗组的治疗方案是第1-8天长春瑞滨30mg/m2，21天为一个疗程。经治疗之后，治疗组的受试者的中位生存期（分别是28周和21周）和1年生存率（分别是32%和14%）都得到了改善。除此之外，治疗组中患者的一些肺癌的症状也得到了改善。
尽管研究未能纳入其既定的受试者数量，在没有完成前就停止纳入，但是这个研究仍然建立了一套新的治疗标准，同时也将对照组进一步整合到研究中。
双联化疗
后续的研究则评估了双联化疗方案。由于担心毒性反应，这些研究一开始评估的是非铂类化疗方案的联合。SICOG（Southern Italy Cooperative Oncology Group）所进行的随机对照研究比较了吉西他滨联合长春瑞滨联合治疗以及长春瑞滨单药治疗的疗效。联合治疗组的中位生存期为29周，而单药治疗组的中位生存期则为18周。这一差异具有统计学显著意义，但是研究者的顾虑是对照组的生存期要比他们预计的还要差。
这些顾虑催生了MILES（multicenter Italian lung cancer in the elderly study）研究的出现，该研究比较了三组不同的治疗方案的疗效，分别是长春瑞滨联合吉西他滨组、吉西他滨单药治疗组和长春瑞滨单药治疗组。SICOG纳入了120例受试者，而MILES研究则是将698例受试者随机分到三组中。
中位生存期在上述三组分别为30周、28周和36周。三组之间的差异不存在显著统计学意义。但是在联合治疗组中所发生的毒性反应更大，分别为中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、呕吐、便秘和肝毒性反应。因此，这些结果并不支持长春瑞滨和吉西他滨的联合治疗。
之后研究者又在≥70岁的老年患者中进一步进行双联化疗方案的评估。有一个随机对照研究纳入的是老年患者或ECOG PS在2以上的患者，比较的方案是吉西他滨联合紫杉醇和紫杉醇单药治疗，中位生存期在两组分别为9.2月和5.1月。
然而，同样在上述混合受试者群体中进行的另一个随机对照研究比较了吉西他滨/紫杉醇和每周紫杉醇治疗这两个不同的方案，结果提示在生存期上两组不存在显著差异。
一个针对随机对照研究的荟萃分析提示，在老年患者中，当比较非铂类药物的双药联合治疗和单制剂治疗时，双药联合治疗并不存在改善生存期的优势，但是发生血小板减少的风险却大大增加。因此，最佳的治疗方案或许是卡铂联合紫杉醇。
一个II期研究证实每周紫杉醇结合卡铂治疗能带来平均14个月的生存期，并且治疗所带来的毒性反应也可接受和处理。有趣的是，当与紫杉醇标准方案治疗相比，每周紫杉醇治疗具有相似的疗效，但是中性粒细胞减少和周围神经病发生风险却降低了。
在老年患者中铂类药物双联治疗研究的基石是IFCT（Intergroupe Francophone Cancérologie Thoracique）-0501。该研究纳入了年龄在70岁至89岁之间的451例患者，他们都是局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，并且ECOG PS在0-2。
这些患者被随机分为两组，一组患者接受卡铂和每周紫杉醇治疗，另一组患者接受吉西他滨或长春瑞滨单药治疗。该研究在早期就终止了，原因是中期分析证实双联方案疗效更佳。中位总体生存期在卡铂联合紫杉醇组为10.3月，在单药治疗组为6.2月，两组差异具有显著统计学意义。
双联化疗中增加最明显的毒性反应是中性粒细胞减少（48.4%和12.4%）和无力（10.3%和5.8%）。在所有的亚组中所得到的分析结果一致，并且多变量分析证实影响预后的因素包括性别、PS、腺癌和吸烟史。
由Takeda等在日本进行的一个研究仅发表了摘要，该研究纳入了276例患者，这些患者既往没有接受过化疗、年龄在70岁以上、ECOG PS 0-1的III/IV期非小细胞肺癌患者。研究者将符合上述入组标准的受试者随机分为两组，一组接受紫杉醇治疗（每3周一次），另一组每周接受顺铂联合紫杉醇治疗。由于出现了无效的结果患者入组在早期就终止了，此时顺铂联合紫杉醇组的中位生存时间为13.3月，而紫杉醇单药治疗组的中位生存时间为17.3月。
有趣的是，与双联治疗方案相比，中性粒细胞减少在紫杉醇单药治疗组中更常见，前者为11%，后者为88%。与既往的研究相比，本研究中单药治疗组的生存期显著增高。
对早期所进行的研究进行亚组分析提示在接受相同化疗方案的晚期非小细胞肺癌年轻患者和老年患者中，生存期结果相似，但是并非一致。证据提示IFCT-0501研究的结果应该成为适合晚期非小细胞肺癌老年患者一线治疗方案中的标准方案，在没有检测到分子异常的患者中犹是如此。
在二线治疗方案的研究中，没有专门针对老年患者的研究。针对JMEI研究所进行的回顾性分析比较了紫杉醇和培美曲塞，比较了年龄在70岁及以上的老年患者和年轻患者。在接受培美曲塞（47人）和紫杉醇（39人）的老年患者中，中位生存期分别为9.5月和7.7月。而在年轻患者中，两组的中位生存期分别为7.8月和8.0月。
在接受培美曲塞的老年患者中，发热性中性粒细胞减少的发生率为2.5%，而在接受紫杉醇的患者中为19%，差异具有显著统计学意义。
靶向治疗
贝伐单抗
贝伐单抗是一种靶向针对血管表皮生长因子受体（VEGF）的单克隆抗体，可以和基于铂类药物的一线化疗方案联合应用。ECOG 4599和AVAiL研究最初评估了在标准化疗方案的基础上增加贝伐单抗所产生的治疗效果。在这些研究中，将老年患者的数据逐一进行分析。AVAiL研究比较了顺铂和吉西他滨（联合或不联合贝伐单抗）的疗效，结果提示在老年患者群体中即使增加了贝伐单抗治疗也未能改善总体生存率。
在ECOG 4599研究中，则对70岁的患者进行了分析，该研究比较了卡铂和紫杉醇联合或不联合贝伐单抗的疗效，研究结果显示在贝伐单抗联合治疗组的总体生存期为11.3月，在非联合治疗组为12.1月。与年轻患者相比，老年患者出血、中性粒细胞减少和蛋白尿的发生率更高。在年龄大于65-70岁之间的老年患者中，并没有证据支持要纳入贝伐单抗治疗。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂
在过去的5年中，通过分子检测确定非小细胞肺癌分子亚型对治疗方案制定的意义尤为重大。在晚期非小细胞肺癌白种人患者中，约有15%存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，并且这些突变正变得越来越常见，但是在相对年轻的患者中、在从未吸烟的女性患者中、在亚洲人群中却并非如此。
EGFR突变是否存在能高度提示患者能否从EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗中获益。在所有的EGFR突变肿瘤样本中进行更广泛的分子异常筛查有助于确定在老年患者中EGFR突变状态。现有的数据证实在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，与化疗相比，EGFR TKIs（厄罗替尼、吉非替尼或阿法替尼）能带来更好的无疾病生存期，并且毒性反应也较少。
虽然还没有研究确定上述治疗策略在老年患者中是否也是如此，但是现有的数据提示老年患者对治疗具有相似的应答率和PFS。报道的毒性反应包括腹泻和皮疹。
NCIC BR 21研究评估在非小细胞肺癌患者中厄洛替尼的疗效，这些患者都是在一次或两次化疗之后仍然出现进展的患者，EGFR突变状态不在考虑之列。无论是在EGFR突变的患者还是在野生型的患者中都观察到了总体生存期的改善。一项针对BR 21所进行的回顾性分析发现在总体生存期结果上，年轻患者和老年患者之间不存在显著差异。老年患者的确会出现3-4级毒性反应发生的增多（35%比18%）。
基于这一亚组分析，在老年患者中，厄洛替尼似乎是合理的二线治疗选择。之后的一项采用CGA评估的研究则进一步支持了上述治疗选择，因为无论是吉西他滨继之以厄洛替尼还是颠倒治疗顺序在生存期和治疗耐受性方面的结果都相似。
ALK酪氨酸激酶抑制剂
在非小细胞肺癌患者中所发现的另一个有作用的突变是EML4-ALK基因易位,在腺癌患者中4%会出现。在EML4-ALK易位的非小细胞肺癌年轻患者中，结果相当令人振奋。但是几乎没有患者的年龄在70岁以上。
一个纳入了149例患者的I期研究中，结果提示在年龄65岁及以上的患者中对治疗的反应率为65%。最近，有两个早期临床研究（不同ALK TKIs）证实了对治疗的反应率在50%以上，即使在对克唑替尼耐药的患者中，色瑞替尼也能带来较好的治疗反应。但是目前在老年患者中得到的数据还很少，因此我们也没有理由认为这组患者群体从ALK TKI中获益不佳。
结论
在晚期非小细胞肺癌患者中，年龄在70岁及以上的患者所占的比例在不断增加，这为治疗决策的制定带来了独特的挑战。在临床研究中，这类患者并不具有代表性，但是与这组患者群体相关的证据正在不断涌现。CGA评估告诉我们的是患者的生理年龄并不总代表着生理年龄，在典型的病史和体格检查中会遗漏一些重要的合并症和老年综合征。
因此，老年评估给肿瘤科医师提供的信息能对治疗决策制定产生影响，并且能帮助预测化疗所可能造成的毒性反应。简化的CGA或新的评估工具能帮助推广在老年患者中进行合适的评估。
对于适合进行一线化疗的患者，铂类双联治疗是标准的治疗方案。增加贝伐单抗治疗并不能改善总体生存期。在二线治疗中，培美曲塞、多西他塞或厄罗替尼都是可供选择的治疗方案。在非鳞状细胞癌的患者中，培美曲塞将是优先的治疗选择。对于EGFR突变的患者，采用EGFR TKI作为一线治疗是合理的选择，但是目前针对老年患者群体的证据还很少。
针对预测化疗毒性反应和患者预后的工具，还需要进行进一步的研究来验证。针对老年患者群体也应该设计更多的研究，来帮助理解在这一患者群体中的生理变化。随着时间的推移，肿瘤医学在很多方面都会变成老年肿瘤学。
