临床综述：结直肠癌中新辅助化疗的作用回顾和探讨

概述

局部晚期直肠癌仍然是一个重大的公共卫生问题。由于直肠癌局部和远处的复发率都较高，因此，长久以来这是一个困扰人类的问题。术前进行的标准化的化放疗和经直肠粘膜切除极大地降低了局部复发率。在直肠癌治疗中，虽然已经尝试采用更有效的放疗增敏治疗来试图改善治疗的效果，但并未成功。

目前，由于局部治疗效果的改善，远处复发成为了所面临的主要问题。目前已经证实辅助化疗对结直肠癌患者有益。包含氟尿嘧啶和奥沙利铂在内的辅助化疗成为了很多患者的标准化治疗方案。然而，在术前放化疗和直肠手术治疗之后，很难找到高度有效的化疗方案。鉴于此，新的新辅助化疗成为了研究的热点。

目前，研究方向主要有下面几个——新辅助化疗的疗效、新辅助化疗继之以放化疗、新辅助放化疗继之以化疗。最初的研究结果令人振奋，但是目前仍缺乏确定的III期研究的证据。

背景

据估计2014年在美国新确诊的结直肠癌患者将超过136000例,并且结直肠癌相关的死亡数将达到50000例。诊断为直肠癌的患者将会达到40000例左右。在过去的数十年中，结肠镜筛查的应用显著增加，因此结直肠癌的发病率也相应降低。与之相对，在美国，在年龄小于50岁的个体中，观察到了远端结肠和直肠癌发病率的轻微增加。

在过去的三十多年中，直肠癌患者的预后在逐步得到改善，这主要归功于治疗方案的改善。在标准化放疗应用之前，局部和远处复发是直肠癌患者治疗中所存在的主要问题。由于局部复发率高到令人难以接受，所以促进了改善局部控制情况的治疗的发展。

在之后的几年中，术前放疗——尤其是基于5-FU的放化疗——改善了直肠癌患者的预后。最初的获益体现在局部复发率的降低，对无疾病生存期和总体生存期也存在影响。此外，经研究证实，与术后放化疗相比，术前放化疗所带来的治疗获益更大。因此，在局部晚期直肠癌患者的治疗中，基于5-FU的新辅助放化疗成为了标准治疗方案中的一员。

从针对放化疗进行研究开始，直肠癌手术的方式得到了显著的改善，TMS成为了标准的治疗方式。这种术式需要切除全部的直肠系膜，包括原发肿瘤和相关周围淋巴结，整个过程需要极度小心，以免损伤直肠系膜平面。

单中心研究报道TME出现后局部复发率低至4-9%，而在常规手术方案后局部复发率为32-35%。当然，术前放疗显著改善了手术的局部控制率，但是，需要注意的是，局部控制率的降低主要归功于放化疗所带来的治疗获益。

在荷兰进行了一项针对新辅助化疗的研究，该研究观察的是短期术前放疗（5*5 Gy）结合现代手术方式TME，对改善对肿瘤的局部控制的影响。

短期术前放疗和基于5-FU的新辅助化放疗这两种不同治疗方式是可以比较的，但是短期术前放疗在美国还没有得到广泛应用。假设数据支持术前放化疗，同时证实了TME给患者预后所带来的获益，那么对于局部晚期直肠癌患者（T3、T4或淋巴结阳性）而言这两种方案就是标准的治疗方法。大部分的指南也支持增加术后辅助化疗，该治疗方案用于大部分的患者。

但是在接受综合治疗的直肠癌患者中，辅助化疗的数据结果还不多，一般认为辅助化疗是治疗必要的组成部分。GITSG方案在中期分析后就停止研究了，原因在于中期分析已经证实了辅助化疗（联合或不联合放疗）能改善复发率和无疾病生存期。但是并未观察到治疗对生存获益的改善。

然而，后续发表的NSABP R-01研究——应用基于5-FU的辅助化疗（5-FU、司莫司汀和长春新碱），NCCTG研究则在放疗的基础上增加了5-FU和methyl-CCNU，这两个研究都证实了术后化疗可以改善患者的生存情况。但是当时的化疗方案并不是现今结直肠癌患者的标准治疗方案。通过调查研究，5-FU静滴或5-FU和亚叶酸静脉注射成为了最佳治疗方案。

之后的研究则证实了卡培他滨的治疗效果并不低于上述方案。MOSAIC研究和NSABP C-07研究证实了在结肠癌患者中，在基于5-FU的化疗方案的基础上增加奥沙利铂治疗能额外改善无疾病生存期。基于上述结果，在III期结肠癌或是II期高危结肠癌患者中，基于5-FU的化疗方案，尤其是FOLFOX方案成为了常规选择。

Cochrane荟萃分析对21个随机对照研究进行了回顾，支持在直肠癌患者中也可应用上述方案，并证实了在接受基于5-FU的辅助治疗的患者中，复发风险能降低25%。

另一方面，最近发表了EORTC 22921研究的长期结果。该研究是2*2析因设计研究，研究评价了在术前放疗的基础上增加同步化疗（5-FU和亚叶酸）、或在术后进行，亦或在术前和术后同时进行所产生的不同疗效。额外增加化疗（无论是同步化放疗还是术后化疗）都能显著增加局部控制率。

然而，辅助化疗对无疾病生存期或总体生存期尚不会产生明显的影响。因此，从某些方面来看，这些结果也有令人失望的地方，但重要的是我们需要认识到患者对化疗的坚持率很低——术前化疗为82%，术后化疗仅为42.9%。

这一方面是因为患者的依从性差，另一方面是因为并没有应用目前的标准治疗方案（基于奥沙利铂的治疗方案），因此很多人是带着质疑的态度来看待这些阴性的研究结果的。目前还缺乏总结性的数据，因此在直肠癌患者中如何更好的整合化疗还留有讨论空间。

为了证实上述治疗获益的存在，人们进行了数个调查性研究，比如在5-FU的基础上增加放疗增敏药物。在转移性肿瘤患者中，已经确定了伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗和抗EGFR治疗能改善生存预后，但是当与基于5-FU的放化疗方案相比较时，目前还不能证实上述治疗的优越性。

此外，在早期结直肠癌患者中，除了奥沙利铂之外，还不能证实上述这些药物作为辅助治疗改善上述患者预后的效果。对新的辅助化疗药物的测试及对放疗增敏药物的研发或许仍能带来治疗获益。然而，由于术后化疗和术后放化疗所带来的毒性反应增加，因此会导致治疗开始的延迟和治疗的提前终止，从而降低了治疗的潜在获益。

CAO/ARO/AIO-94研究证实了与术前放化疗相比，术后放化疗会增加3/4级急性不良反应事件的发生率，前者为27%，后者为40%，并且长期不良反应事件的发生率也增加，分别为14%和24%。足剂量的放疗和化疗在术前进行的完成率为92%和89%，在术后进行的完成率仅为54%和50%。

需要注意到的是，EORTC 22921研究结果提示患者对术后化疗的耐受性和依从性向来不好，这可能是造成无法证实术后放疗给患者带来获益的原因。事实上，据报道在每3例患者中至少有1例患者会由于各种各样的原因不会接受术后化疗。即使在那些最终接受化疗的患者中，术后并发症也会延迟辅助化疗开始的时间，以及影响患者的生存期。

由于在术前化疗所带来的毒性反应更小，患者对治疗的依从性也会改善，因此，越来越多的研究开始进一步设计针对局部晚期直肠癌患者的新辅助治疗方案。本文中余下的部分将会关注最新的一些结果，以及正在进行之中的新辅助治疗的疗效。三种主要的治疗策略如下，新辅助化放疗继之以化疗、诱导化疗继之以化放疗以及单独应用新辅助化疗。

单独应用新辅助化疗

由于最近的手术技术能达到极好的局部控制率，大部分的复发都为远处转移，因此，需要把注意力转换到系统治疗上。目前的治疗方案为近6周的新辅助化放疗、术前有6-8周的恢复期，在考虑进行辅助治疗前还需要另外4周的恢复期。

因此，按照标准方案来看的话，全剂量系统治疗开始的时间至少会延迟4个月。从理论上来看，尽早开始化疗对微转移灶治疗有利，因此有望减少远处复发发生率。此外，在已经发表的大量研究中，放疗并不能改善患者的生存期，因此单用化疗的话可能避免增加毒性反应。

放疗相关的毒性反应并不是轻微的，与放疗单用相比，放化疗对大便失禁和性功能障碍的影响更大。与仅接受手术治疗的患者相比，接受化放疗的患者的大便习惯变化更明显，每天肠道蠕动增加，夜间蠕动增加，以及间歇性或经常性失禁的发生率增加，因此需要应用床垫。

然而，放疗在直肠癌治疗中的地位已经奠定。此外，MRC CR07/NCIC-CTG C016研究比较了术前短期放疗和选择性术后化放疗，结果证实选择性化放疗对局部复发率和DFS的影响不劣于术前短期放疗。

在亚组分析中，放疗的获益在接受TME的患者中能维持，但是TME并不是研究的标准方案。接受任何形式的放疗的患者不足50%。这些因素都会限制这些研究结果在目前患者群体中的应用。MERCURY最近更新的结果提示术前MRI切缘评估或许有助于预测哪些患者切缘干净，阴性预测值达94%，这或许能部分减轻我们的担忧。这样的评估有助于针对患者制定个体化的治疗方案，降低治疗可能带来的危害。

与其他治疗方案相比，将新辅助化疗作为唯一的治疗方案的经验极其有限。然而，最初的研究结果令人振奋。在2000年初所进行的一个单中心研究针对II期和III期直肠癌患者的新辅助IFL方案（每周应用伊立替康、5-FU和亚叶酸）进行了分析，该研究结果提示在经过2个月的治疗之后，在26例患者中的15人（58%）的肿瘤分期下降了，其中一人（4%）达到了病理完全缓解（pCR）。

该研究的5年DFS为75%，受试者中有3例出现了骨盆复发。该研究中重要的一点是由于大部分的研究焦点都在基于奥沙利铂的方案上，所以伊立替康在辅助治疗中所带来的获益并未得到证实。

最近在日本进行一项多中心研究评估了在高危直肠癌患者术前应用4个疗程的新辅助CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）联合贝伐单抗的效果，该研究中59.4%的患者为T4，50%的受试者为肿瘤距痔环小于5cm。研究纳入了32例受试者，91%完成了既定的化疗方案，R0切除率达90%。13%的患者达到了pCR，共有37%的患者肿瘤出现了消退。

日本的另一个研究小组最近同样应用CAPOX联合贝伐单抗对高危直肠癌患者进行治疗（T4或淋巴结阳性）。研究共评估了25例患者，其中7人在治疗2-3个疗程后终止了治疗。有1例患者（4%）达到了pCR，其余的大部分患者肿瘤分期都降低了，之后92%的患者接受了手术治疗（全部为R0切除）。然而，26%的患者出现了术后并发症，在为期31个月的随访过程中，有5例出现远处复发（其中1人同时伴有局部复发）。

对高危直肠癌患者而言，新辅助化疗或许能带来治疗获益，但是由于样本例数少，患者的预后较差，难以分析得到的结果。因此在局部复发高危患者中，应该谨慎地减少局部治疗。

对于平均风险的患者而言，也应该进行上述评估。Memorial Sloan Kettering对20例结直肠癌患者进行了回顾，这些患者接受的是FOLFOX+/-贝伐单抗，结果证实pCR达到了35%。

该研究小组也进行了另一项针对直肠癌患者的前瞻性评估，所纳入的受试者为标准风险的患者，为T3或淋巴结阳性，肿瘤距痔环大于5cm，不存在巨大淋巴结。如果患者的分期为T4则不纳入研究。在该研究中，32例受试者接受了6个疗程的FOLFOX和贝伐单抗治疗，继之以TME。如果患者对治疗的反应不佳，那么就安排放疗。

研究结果提示所有的受试者的肿瘤都出现了消退，R0切除率达100%，pCR达25%。在为期53个月的随访之中，局部复发率为0%，4年DFS为84%。

这些研究结果令人振奋，但是一小部分患者显著阻碍了我们评估上述方案给患者带来的真正获益情况。表1列举了既往所进行的新辅助化疗研究。

这些令人振奋的研究结果促进了一个前瞻性随机对照研究的出现——PROSPECT研究，一个II/III期研究，研究的目的在于确定在非巨大II/III期直肠癌患者中，术前应用6个疗程的FOLFOX方案及选择性放化疗方案的有效性。研究者将受试者随机分为两组，一组在术前接受FOLFOX方案，另一组则接受术前放化疗，术后的治疗方案则留待研究者根据患者情况再决定。

在仅接受化疗的患者中，在术前治疗中，放化疗仅用于直肠肿瘤减少小于20%的患者中，术后治疗中，放化疗仅用于切缘阳性的患者。MRI用于指导治疗，DFS为主要终点事件。

评估术前化疗疗效的相似的研究也正在进行之中。BACCHUS研究是一个中型的II期研究，研究主要评估的是两种不同方案的有效性和毒性反应，方案一是6个疗程的FOLFOX方案联合贝伐单抗，方案二是6个疗程的FOLFOXIRI（5-FU、亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康），在最后的一个疗程中，两组患者都接受贝伐单抗治疗。

在该研究中，放化疗为选择性应用，研究的主要结局是pCR率。目前在中国也有一个正在进行的3组随机对照II期研究，该研究主要对三个不同的治疗方案进行了评估，第一个为4个疗程的术前FOLFOX方案，第二个方案为FOLFOX继之以基于FOLFOX的放化疗，第三个方案为放化疗联合5-FU。研究的主要终点事件为3年DFS。

在未来的几年中，上述所提到的研究的结果是十分重要的，有助于系统的形成直肠癌治疗的体系，但是，新辅助化疗仍然在探究阶段，并且经验有限，再加上缺乏相关的数据来预测哪些局部晚期的患者有可能会放弃化疗，因此仍然需要进行进一步的研究来探索。

新辅助化疗继之以放化疗

这种治疗方式或许是最常被研究的治疗策略，诱导化疗继之以放化疗是一种极具吸引力的治疗方案。由于认识到远处转移是最主要的危险因素，因此需要维持早期系统治疗。同样，切缘阳性的患者局部复发风险也很高，对风险增高（远端肿瘤、粘膜外浸润、T4或巨大淋巴结）的患者进行联合治疗所得到的获益更大。

在50%至60%的晚期结直肠癌患者中，化疗联合FOLFOX或FOLFIRI方案增加患者对治疗的反应。诱导化疗能早期治疗微转移性病变，降低原发肿瘤的分期。反之，在放化疗后立即进行化疗，或许能达到最佳的局部控制，有望增加完全缓解率。

然而，我们应该注意到在诸如肛门癌、肺癌或头颈部肿瘤中，并没有数据支持上述治疗获益的存在。此外，从理论上来说，在放疗前进行化疗的话有可能会增高对放疗不敏感的肿瘤克隆的出现风险。

至今为止，有数个研究评价了诱导化疗继之以放化疗的结果。EXPERT和GCR-3研究都评估了12周的CAPOX（卡培他滨-奥沙利铂）诱导治疗继之以放化疗的疗效。其中，EXPERT研究纳入了104例接受上述治疗方案的患者，他们也同时接受12个月的辅助卡培他滨治疗。97例患者接受了手术切除治疗，其中20%的患者达到了pCR。在这一高危组中，接受手术治疗的患者的3年无进展生存率为68%，3年无复发生存率为74%。

西班牙GCR-3研究则随机纳入了108例局部晚期患者，治疗方案有两种，其一是CAPOX诱导治疗继之以放化疗，另一治疗方案为放化疗继之以术后辅助CAPOX治疗。这一患者群体同样是高危人群。

根据MRI结果这些患者都是局部晚期病变患者，纳入标准包括切缘受累或可能受累、肿瘤距痔环≤6cm、可经手术切除的cT4及淋巴结受累。两组患者的预后可进行比较，pCR率分别为13%和14%。最近的随访数据指出，5年的DFS分别为60.7%和64.3%（不存在显著差异），局部复发率分别为7.1%和1.9%（差异同样不具有统计学显著意义）。

在接受术前化疗的患者中有19%出现了3/4级毒性反应，而在接受术后化疗的患者中有54%出现了3/4级毒性反应。完成4个疗程化疗的患者在术前化疗组所占的比例更高，分别为94%和57%。虽然，治疗并没有明显改善患者的预后，但是我们得到的信息是与术后化疗相比，术前化疗所带来的急性毒性反应更低。

CONTRE研究所应用的方案是在化放疗之前先行8个疗程的FOLFOX方案。在预实验的报告中，虽然该研究仅纳入了30例患者，但是pCR达到了33%。另一个丹麦的研究小组评估了在放化疗之前先行2个疗程的CAPOX方案，II期研究纳入了85例中危的直肠癌患者，研究结果令人振奋。pCR率为25%，5年DFS和总体生存率分别为63%和67%。

此外，比利时所进行的另一个随机II期研究比较了两种不同的治疗方案，其一是2个疗程的FOLFOX方案继之以放化疗，其二是放化疗单用。在纳入了57例患者之后，由于治疗后肿瘤的分期得到了显著的降低，该研究提早结束。诱导化疗所带来的3/级毒性反应事件更多。

最后，在放化疗前应用1个疗程的CAPOX方案与CAPOX方案的结果相似，如在降低肿瘤的分期、pCR率和R0切除率上的结果相似。但是由于存在患者选择和样本量小的问题，仍然难以对不同方案进行评价。

其他的研究也评估了在上述方案的基础上增加靶向治疗所带来的获益，其中最著名的为EXPERT-C和AVACROSS研究。EXEPERT-C研究比较了两种不同的治疗方案，即在术前先行四个疗程的新辅助CAPOX治疗继之以放化疗联合或不联合西妥昔单抗。

研究者纳入了165例由MRI确定的高危直肠癌患者。之后，数据证实西妥昔单抗仅用于KRAS野生型患者。因此，在90例KRAS野生型患者中分析了研究的主要终点事件——完全缓解。西妥昔单抗能增加对治疗的反应率（放化疗后95% vs 73%），但是无论是否应用西妥昔单抗，完全缓解率却没有显著差异（11% vs 9%），并且PFS也没有观察到差异。

在经过了为期63.8个月的随访之后，探索性分析纳入了RAS测试（KRAS非外显子2和NRAS），对预后不产生显著影响。然而，在应用西妥昔单抗治疗之后，下列指标表现出改善的趋势，完全缓解率（15.8% vs 7.5%）、5年PFS（78.4% vs 67.5%）和5年OS（83.8% vs 70%）。

AVACROSS研究则在中危患者中证实了令人振奋的结果。CAPOX和贝伐单抗被用于诱导治疗和之后的放疗增敏剂。虽然，47例患者（98%）都接受了R0切除，并且pCR率达到了36%，但是术后的并发症却增多了。有11例患者（24%）需要再次接受手术治疗。其他以这种形式应用贝伐单抗作为新辅助治疗的研究也报道了相似的高并发症率。表2列举了新辅助放化疗继之以放化疗的研究总和。

如前所述，现有的数据主要来自于小型的II期研究，这些研究具有较大的异质性，如T4患者所占的比例、放疗的剂量和手术的时机。所有的这些因素都可能对pCR率造成影响。

III期随机研究的目的在于评估上述因素的影响。有一个法国的III期随机对照研究PRODIGE 23研究（共纳入了460例患者）在晚期直肠癌患者中评估了下述两种不同的治疗方案，第一个是在放化疗之前行新辅助FOLFRINOX方案，另一个是行标准放化疗。此外，正在进行之中的英国COPERNICUS研究评估了在短期放疗之前行4个疗程的新辅助FOLFOX方案，之后立刻行手术治疗的疗效。

新辅助放化疗继之以化疗

放化疗仍然是标准的新辅助治疗，其治疗获益已经得到了证实。最初采用这种治疗方案的目的在于减少由其他方案所带来的并发症的干扰风险。由于这可能是决定性的治疗，任何初始化疗可能带来的不利影响都应该避免。

此外，随着开始关注针对直肠癌的非手术治疗方式，有数据提示随着放化疗完成至手术评估之间的间歇期的延长，对治疗反应或许会改善，主要表现为pCR率增加，正如在肛门癌中观察到的一样。但是需要进一步的验证，并且如果在放疗和手术治疗之间的时间过长，那么有可能会出现纤维化增加以及增加手术干预的难度。

盆腔放疗或许会影响后续全剂量化疗的进行，从而影响化疗的疗效。还需要注意的是，如果首先实施放化疗的话，那么或许不能充分评估化疗的疗效。

有数个研究小组在局部晚期直肠癌患者中进行了长疗程放化疗继之以术前化疗的研究。有两个研究组评估了初始放化疗联合卡培他滨，之后在手术前再进行2-4周的卡培他滨的方案。研究结果证实该治疗方案可行，并且不会显著增加急性毒性反应或术后并发症。此外，pCR率和其他方案可比，但是长期的预后结果并不成熟。

在意大利进行的一项研究在放化疗之后继之以2个3周疗程的卡培他滨治疗（1250mg/m2每日两次），长期随访结果令人振奋。病理完全缓解率为18%，5年DFS为85.4%。对肿瘤距肛缘≤6mm的患者而言，括约肌保存率为62%。在该研究中，T4患者或其他高危特征的患者很少，或许从一定程度上造成长期随访结果很好。

与其他策略相比，基于氟嘧啶和奥沙利铂的联合治疗方案也被尝试了。在最近一个针对高危局部晚期直肠癌患者的研究中，1个疗程的CAPOX继之以放化疗联合CAPOX。在纳入的36例患者中，13例（36.1%）达到了pCR。

一个荷兰的报道纳入了50例转移性但是不可经手术切除的直肠癌患者，在这些患者中评估了短期放疗（5*5 Gy）继之以6个疗程的CAPOX方案联合贝伐单抗（在放疗完成后2周内进行）治疗方案。最终有72%的患者可以接受根治性手术治疗。43例患者（90%）的原发直肠肿瘤可经手术切除，4例患者进行了R1切除。

在那些原发肿瘤切除的患者中，47%的肿瘤分期降低，pCR率达26%。在R0切除后仅有2例患者出现局部复发。短期放疗继之以即刻全剂量系统治疗能降低肿瘤分期，仅轻度延迟了系统治疗的开始。

在长疗程放化疗上所获得的经验更多。在美国所进行的一个非随机多中心研究中，144例II期和III期直肠癌患者被分成2组。两组都在最初接受基于5-FU的放化疗。第一组的受试者在治疗完成后6-8周内进行手术治疗。第二组在治疗后4周再次进行评估，如果此时存在患者对治疗存在临床反应的证据，患者就接受2个疗程的FOLFOX，在完成后3-5周内接受手术治疗。

在接受额外化疗的组中（手术干预延迟），总体病理缓解率得到了改善，但是pCR率的差异并没达到统计学显著差异，分别为18%和25%。重要的是，虽然骨盆纤维化有轻度增加，两组的并发症率却无显著差异。

在该研究中，预实验中还有一组纳入了48例患者的第三组，在该组中，受试者们进一步接受了2个疗程的FOLFOX，手术推迟时间又延长了4周，pCR率增加至31%，并发症率未增加。因此，初始放化疗继之以术前化疗的效果至少和其他方案一样。表3列举了应用上述方案的研究额总和。

多个研究正在进行之中，波兰结直肠癌研究小组正在进行一个III期研究，该研究比较了术前短期放疗继之以3个疗程FOLFOX方案和常规放化疗（50.4Gy及同步5-FU）。研究期望纳入540例患者，如果研究得到阳性结果的话，那么能改变美国放疗和肿瘤科医师的临床实践。中期分析提示不同组的受试者在急性毒性反应或局部有效性方面不存在显著差异，短期放疗组的pCR率有改善的趋势，分别为21%和9%。

同样具有重要意义的是III期RAPIDO研究，该研究的设计和上述相似，但是其把整个同步治疗方案提前至术前治疗环节。该研究仅纳入MRI评估为高危的受试者。在该研究中，短期放化疗继之以6个疗程的CAPOX方案和长期放化疗的疗效进行评估。术后辅助化疗方案则根据不同的个体的具体情况来制定。

结论

在结直肠癌患者中，只要早期发现的话，预后还是能得到改善的，住这主要是归功于筛查的增加。在很大部分的患者中，手术技巧的改善、术前放疗和辅助化疗的整合都给患者带来了临床获益。最近基于5-FU的放化疗方案得到了阴性的结果。同时，结直肠癌患者的辅助放化疗方案的研究除了基于氟尿嘧啶和奥沙利铂的联合治疗外也没有进一步的发展。

在直肠癌患者中，新辅助治疗能帮助改善现有的治疗方案。通过不同层次的治疗，有望改善患者的无疾病生存率和总体生存率，同时通过对治疗方案的选择有望降低毒性反应的发生率。除了临床指标之外，生物标记的确定也能帮助制定个体化的治疗方案。临床研究的支持仍然是改善患者预后的重要的部分。