原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤一例

粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤多见于胃部，而原发性肺MALT淋巴瘤十分罕见。来自南非开普敦Sellenbosch大学和Tygerberg医院呼吸科、血液科、病理科的数名学者近期在Chest杂志上报道了这样一例患者。现全文编译如下：

病例报告

患者，男性，54岁，6周前因轻度呼吸困难、全身不适伴干咳被诊断为社区获得性肺炎，经对症治疗后无好转。目前考虑为不吸收性肺炎。病程中患者曾有三次轻度咳血，但无体重减轻、发热或任何其他全身症状。患者不吸烟，有高脂血症，现正接受降脂治疗。

该患者的一般临床检查未发现异常，KPS 80分。体格检查在左下肺区闻及啰音和支气管呼吸音。

数次胸片检查均提示有左下肺浸润影，且经治疗后无改变。胸部CT提示左肺下叶有广泛实变，相对应的右肺下叶上段有实变病灶（图1）。血像检查未发现异常改变。

图1：患者胸片CT显示高密度影主要集中在左肺上叶及右下叶上端。PET CT中也有类似浸润表现（未显示）。无胸腔积液。

众所周知的是，肺炎的影像学表现往往和患者年龄和肺部疾病的严重程度密切相关。一般来说，肺炎需要4-6周才能在影像学上表现为彻底清除和消散，鉴于该患者病程已达到6周，因此考虑该患者为不吸收性肺炎。

不吸收性肺炎有很多病因，包括：肿瘤（鳞屑状生长的腺癌、淋巴瘤）、肺结核、真菌感染、炎症性疾病（如：机化性肺炎）、嗜酸性粒细胞肺炎、全身性血管炎和药物性肺部疾病。为明确诊断，给予该名患者行纤维支气管镜检查。纤维支气管镜检查发现在左下叶支气管粘膜中可见异常粘膜（红斑和水肿）。

获取支气管灌洗液来行常规微生物学、抗酸染色、GeneXpert（墨盒测试，通过聚合酶链反应［PCR］来检测特异性结核分枝杆菌DNA和利福平耐药性）、结核菌素培养和细胞学检查。纤维支气管镜获得的活检标本送常规组织学和微生物学检查。所有微生物学标本都未发现异常。只有少许有慢性炎症的支气管细胞，但未发现恶性肿瘤细胞的存在。

病理检查显示送检标本中有大量不规则细胞核的小淋巴细胞浸润，这些细胞染色质凝集，细胞质数量中等，颜色苍白，边界清晰（图2）。免疫组化显示，这些细胞CD20、CD43和bcl2阳性，不共同表达CD5、CD10、CD23和cyclin D1。

图2：支气管壁中浸润了有着不规则细胞胞核的小淋巴细胞（苏木精和伊红染色，放大×100）。

cyclin D1蛋白未提示有淋巴上皮病变存在。κ和λ染色未发现有克隆性淋巴细胞浸润，但PCR显示有IgH基因重排。荧光原位杂交技术未发现在组织样本中有t（11，18）的存在。

PET CT发现在两个实变区域有氟脱氧葡萄糖（FDG）的摄取（左肺下叶最大标准化摄取值12.44，右肺下叶最大标准化摄取值4.19），右侧胸骨旁结节也提示有FDG摄取（最大标准化摄取值为 4.39）。其他区域未提示有病变。

诊断是什么？

诊断：原发性肺粘膜相关淋巴组织淋巴瘤

胃镜检查未发现有幽门螺杆菌或其他感染。骨髓检查也未发现有浸润表现。因此这名患者为IIA期（根据Ann Arbor分期）。

讨论

粘膜相关淋巴组织（MALT）这一概念是由Isaacson和Wright最早在1983年提出的。MALT是一个专门进行粘膜防御的淋巴组织。MALT在正常肺组织中是不可检测到的，但可通过慢性抗原刺激由边缘区B淋巴细胞聚集转变而成。

世界卫生组织目前将MALT淋巴瘤归类至边缘区淋巴瘤，但因为其特有的临床表现和细胞遗传学特征，因此MALT淋巴瘤不同于结内和脾边缘区淋巴瘤（表1）。

表1：MALT淋巴瘤的形态学、免疫组化和分子特征

起源于肺部的原发淋巴瘤十分罕见（在原发性肺癌中发病率<1%，在所有淋巴瘤中发病率<1%），这和继发性肺淋巴瘤的发病率完全不同。原发性肺淋巴瘤可分为两种类型：低分化和高分化肺B细胞淋巴瘤。超过90%的低分化肺B细胞淋巴瘤都是MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤往往在多次局部复发后才会在晚期出现转移。

MALT淋巴瘤最常发生在胃肠道，幽门螺杆菌是其中一个已知的病原体。即使发生在其他部位，慢性感染也是和MALT淋巴瘤的发生密切相关的。然而，目前尚未发现特定病原体和肺MALT淋巴瘤之间的联系。

有研究指出，吸烟或自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的慢性抗原刺激和肺MALT淋巴瘤密切相关。在MALT淋巴瘤病程中，初始的淋巴细胞增生往往是由于生理性抗原刺激所产生，但是疾病进程中特定的致癌事件（如染色体易位导致的信号传导通路的激活）会最终导致不依赖抗原的淋巴细胞增殖。

临床特点

原发性肺MALT淋巴瘤的症状和体征往往是非特异性的，对诊断几乎没有帮助。超过1/3的患者可没有任何症状。部分患者可有慢性疲劳乏力、低烧、体重减轻、咳嗽和气促，有的会出现反复呼吸道感染。MALT发病中无显著性别或种族差异。起病年龄通常在50-60岁。

影像学特点

胸片或CT一般无特异性改变。影像学上，MALT淋巴瘤可表现为斑片状影或大面积实变（68%的患者）及结节病灶（超过50%的患者）。部分患者会出现气道增宽、肺部实变和胸腔积液。当无肺外淋巴结表现或者在随访中时，只能通过上述这些表现来了解原发肺部淋巴瘤情况。

对原发肺部MALT淋巴瘤进行分期往往很困难且富有挑战性。需要进行一系列检查，包括胸部、腹部和骨盆CT；胃肠道检查，需行活检以明确有无幽门螺杆菌感染；骨髓活检等。部分学者也建议行唾液和泪腺的MRI检查。

然而考虑到在转移和无转移病例中，无进展生存期和总生存期几乎无显著差异，是否有必要进行这样详尽的检查来分期遭到了质疑。

PET扫描并不能明确有无MALT淋巴瘤转移。这是因为MALT淋巴瘤惰性生长，几乎无FDG摄取。Borie等指出FDG摄取可能是区域特异性的，胃部敏感度是50%到89%，而肺部敏感度是83%到100%。

病理学特点

大多数患者可通过微创活检来进行诊断，包括支气管镜活检和CT引导下经皮肺穿刺活检。目前对于手术的适应症尚无统一标准。

支气管肺泡灌洗术（BAL）的作用尚不能确定。目前已证实，BAL对部分病例是有帮助的，但是BAL并不常用。当白细胞计数中，浆细胞达到40%、淋巴细胞达到17%，且主要是CD19/20阳性，往往提示是MALT淋巴瘤。

当使用分子生物学方法发现B细胞性肺炎中存在Ig基因克隆性重排特性时，也提示可能是MALT淋巴瘤。

MALT淋巴瘤是低分化B细胞淋巴瘤，是由小到中型的淋巴细胞所构成（中心细胞样细胞），有不规则的细胞核轮廓和大量细胞质。世界卫生组织定义MALT淋巴瘤是结外淋巴瘤，是由形态各异的小B细胞所构成的，包括边缘区细胞、类似于单核细胞的细胞、小淋巴细胞及散在的免疫母细胞。

在不少病例中可通过细胞胞浆进行鉴别诊断。在反应性B细胞滤泡边缘区及滤泡间区可出现B淋巴细胞浸润。上皮组织中，淋巴细胞会浸润到上皮细胞中，形成淋巴上皮样病变。

MALT淋巴瘤中B细胞的免疫组化和边缘区非肿瘤B细胞是相同的，均显示为CD19、CD20和CD79a阳性；CD10、cyclin D1和CD5阴性。MALT淋巴瘤尚未发现有特异性的免疫组化标记物存在，但是评估全套免疫组化是必要，因为这有助于了解淋巴浸润情况同时可与其他淋巴瘤进行鉴别诊断。

套细胞淋巴瘤中CD5和cyclin D1阳性，而滤泡性淋巴瘤中CD10和bcl6阳性。CD23有助于和慢性B淋巴细胞白血病进行鉴别诊断。大约半数患者中可出现对小B细胞CD43的异常共表达，因此CD43阳性也往往提示存在MALT淋巴瘤。

若组织学和免疫组化不足以作出诊断，可通过PCR分析lg 基因重排了解其是否为B细胞克隆源性，帮助进行诊断。

肺MALT淋巴瘤有其特异性基因突变，t(11,18)(q21;q21)，这会使大约半数患者出现AP12/MALT融合转录，所以在诊断肺MALT淋巴瘤时，也可通过荧光原位杂交技术来了解其是否存在基因上的遗传异常。基因突变对预后影响在非胃MALT淋巴瘤中的意义目前仍不清楚。

骨髓活检是至关重要的，大约20%到30%的患者会有骨髓转移，在非胃肠道MALT淋巴瘤患者中这一比例会更高。唯一对诊断有帮助的实验室检查是血清蛋白电泳和免疫电泳。20%到60%的患者中可发现单克隆丙种球蛋白（IgM占了 80%）。

结论

原发性肺MALT淋巴瘤十分罕见且目前对其了解不多。但该疾病进展相对缓慢，预后较好，诊断和分期比较困难。

目前的治疗方案是，对病灶局限的患者进行手术治疗，对疾病进展相对晚期的患者进行化疗（伴或不伴抗体治疗）。不恰当的治疗会给患者健康带来严重伤害。在治疗中必须考虑肿瘤自发退化的可能化，否则过度治疗会造成严重的医疗风险。Troch等研究甚至建议，肺MALT淋巴瘤患者并不一定需要在诊断后即刻接受治疗。

目前对如何进行MALT淋巴瘤化疗并无定论。MALT淋巴瘤的传统单药治疗方案包括：苯丁酸氮芥、环磷酰胺或氟达拉滨。标准联合治疗方案为羟基柔红霉素+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案，也已在MALT淋巴瘤患者中成功使用。但有研究显示，相比单药治疗，标准联合治疗方案并未获得更高的治愈应答率。

化疗的最佳适应症是有双肺或肺外累及、肿瘤复发或进展。有研究显示，相比环磷酰胺或蒽环类药物，苯丁酸胆碱的无进展生存期更长。已有报道指出，抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗能有效治疗胃MALT淋巴瘤患者。

放射治疗在原发肺MALT淋巴瘤患者中很少使用。幽门螺杆菌根治术对肺MALT淋巴瘤治疗无效。这名患者根据临床肿瘤学家的建议选择了利妥昔单抗+CHOP的治疗方案。

MALT淋巴瘤有着较好的转归，5年生存率达到85%以上，一般生存时间可超过10年。不像其他大多数肿瘤，即使在诊断时已有转移，也不会影响其预后或生存率。