2012年，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）创刊200周年，杂志特设专刊，浓缩了近现代医学在挫折中的发展和创新[1]。
历史上重大的、开拓性的进展往往体现在两个背道而驰而又辩证统一的方向：个案病例从临床到实验室这一纵深研究所揭示的重要生物学原理：如第一次将乙醚用于外科手术成为了麻醉学的重大突破；体外循环下为一位小姑娘施行ASD修补术，从此打破了关于“在心脏上做手术是对胸外科艺术的亵渎”的禁区；EGFR-TKI获得性耐药突变T790M的个案报道促使第三代TKI靶向药物AZD9291的研发等等。
其次，是基于大样本量流行病学数据所展现的群体共性：乳腺癌的外科手术历史悠久，至今已有2000多年，经历了局部切除、乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术和保乳手术这一“由小到大，再由大变小”的5个阶段。肺癌外科步乳腺外科后尘，在诞生的短短120年间，临床研究促使手术方式经历了肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除、到如今的标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫，再到将来的选择性亚肺叶切除和淋巴结切除的倾向这一“由大变小，由小变大，再由大变小”4个阶段，肿瘤外科自此不是盲目扩大切除范围，而是开始重视肿瘤生物学；
反应停早期在欧洲被批准用于治疗孕妇的晨吐，却因导致大量的先天畸形“海豹肢”而被撤，戏剧的是，最近几年反应停被转化型研究证实可再用于治疗多发性骨髓瘤。2000年后，随着循证医学和RCT研究的规范化，各个领域的个体化治疗理念发展迅速，提供越来越多的高级别证据，如IPASS/OPTIMAL研究等成为肺癌个体化靶向治疗的里程碑。
然而，医学的进步之大，也意味着付出的代价之沉重。纵观历史，以科学为名义、伤害自己和同类的恶性事件比比皆是；从最初科学家将人体实验的对象锁定于囚犯、奴隶，到后来扩展到无辜的病人、甚至是自己和家人。由于没有法律法规和道德规范的严格制约，当时的研究者打着擦边球而蓄意为之。
直到二战以后，随着国际法庭对纳粹的审判、美国黑人梅毒试验系列事件曝光，无论是迫于社会舆论的压力抑或临床证据的高要求，纽伦堡法典、赫尔辛基宣言、贝尔蒙报告等准则相继出台， 成为约束人体试验和临床研究的“汉莫拉比法典”（图一）。相比之下，我国临床研究伦理法则的发展和普及相对滞后，致使中国成为了滋生灰色医疗的土壤。
一股股“新技术”热潮在中国此消彼长，乐此不疲；断骨增高、人工心脏植入、脑手术戒毒、变性手术等诸多全新的名词映入眼帘。这些在国外尚处于动物实验和临床研究阶段的探索性医疗技术，在中国竟已经以各种形式在临床实践中开展得如火如荼；尤其在监管的灰色地带，研究者利用病人病急投医、难以分辨虚假网络信息的心理，肆意混淆行医治疗和临床研究的界限。
没有得到病人充分的知情同意，没有强有力的三期临床试验证据支持，国内研究者便在知识如此不对等的情况下将临床研究贸然应用于临床治疗。就在中国堂而皇之地进行研究性治疗的同时，2009年，Lancet [2]和Nature[3]等杂志针对中国开展大量的争议性治疗连续发表评论，对其安全性、前期实验和临床验证基础等资料的缺乏提出了严重的质疑和莫大的隐忧。
那么，基于国内各项制度不完善的背景环境，我们可以从沉痛的教训中得到什么启示，对肺癌的多学科综合治疗和个体化精准治疗又有怎样的借鉴意义呢？接下来，我们通过三个典型案例，相对应地引出肺癌全程规范化管理过程中存在的类似争议性问题，从而进一步探讨临床研究、证据和伦理三者之间的关系。
首先，安维汀（avastin）超适应症用药引发的“眼药门”。 Avastin，是一种用于肠癌抗血管生成的药物；2010年9月，眼科医生将其局部注射于玻璃体用于治疗黄斑变性患者，后来由于55名患者出现眼内感染而曝光，一时间引起轩然大波。因为Avastin说明书和相关的眼科临床指南没有此用法，只有文献上有报道；而企业因为种种原因不肯将该适应症合法化，所以医生们的用药持续处于非法状态。
事实上，由于该药与Genetech公司治疗眼疾的Lucentis乐明睛机制相似，剂型不同，但后者的价格高达其10倍之多，国际上几乎所有治疗黄斑变性眼病的医生都曾使用或推荐使用过分装的安维汀。尽管医生“超适应症用药”是站在为患者解除病痛和降低经济负担的立场上，但在没有开展临床研究、没有知情同意和伦理批件的情况下“无名分”使用，仍将可能被追究法律责任。
这一起偶然的事件将“超适应症用药”的争议直白于公众视野，同时向做决策的临床工作者抛出一个难题：如何把握治疗的质、量和度？《赫尔辛基宣言》第32条认为：把患者生命放在首位，如果没有现存有效的治疗方式，医生可以不受限制地采用未经证实的医疗方案。但必须注意，前提条件是没有标准治疗、取得知情同意和以开展科学研究作为目的。
由此看来，这一事件引出诸多目前临床实际存在的问题，包括临床医师的困境、患者的自我选择、卫生行政的监管、药企的整体策略以及眼科学会的作用等。安维汀成为名副其实的“替罪羊”。
同样地，肿瘤领域也存在此类“超适应症用药”事件。近十年肿瘤分类方法已逐步从解剖分型发展到分子分型（图二），不同部位的肿瘤有各自独特又相互涵盖的分子谱，而且同一靶点在不同癌肿的研究发展是不同步的。虽然这些不同步可以成为开展相应临床研究很好的切入点和提前量，但也必然导致超适应症用药成为一种普遍现象。
比如，2014年第三版的肺癌NCCN 指南 [4] 根据ASCO的一个二期临床研究新增本来是黑色素瘤的靶点：BRAF突变；“靶向时代”从研究到指南的转化越来越快，目前肺癌已有EGFR突变、ALK、HER2、BRAF、c-MET、ROS1、RET等7个靶点，分别有其相应的靶向药物。在靶点未测或不明的情况下，不同靶向药物的应用必然存在一定的交叉性，从而导致“超适应症用药”。
另外，同一癌肿的不同分期也可能存在超适应症用药问题。例如，TKI临床应用近十年，虽然目前ESMO指南明确反对TKI辅助治疗，NICE指南则提示可作为研究的方向，但是多达51%受访医师仍建议TKI辅助靶向治疗。系列临床研究为此孜孜不倦地探索，直至今天对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等规律仍然颇具争议。
比如，最近发表的BR19 [5]，不管是总体人群还是小样本量的EGFR突变人群，其OS和PFS在TKI和安慰剂两组中都没有显著性差异，易瑞沙生存曲线甚至在安慰剂下面，理论的推测不能代替临床研究。
2011年9月， CTONG根据上述研究设计中成功和失败的经验，启动了国内多中心随机对照临床研究（CTONG1104/ADJUVANT），针对EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC患者，招募术后病理证实胸内淋巴结转移（N1/N2阳性）的患者进行术后辅助吉非替尼对比传统长春瑞滨/顺铂化疗，EGFR突变，R0切除，病理N1-N2的患者随机分成NVB/顺铂 4周期辅助化疗或gefitinib 2年的辅助TKI治疗，终点指标是DFS，计划纳入220例患者，3年入组，5年随访，也将随访两组cross over之后的OS作为次要终点之一，研究时程8年。日本IMPACT研究和AJUVANT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析。
迄今，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。我们期待后续研究的结果，为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的地位提供高级别证据。
第二，中国的干细胞治疗黑市，反映出什么是临床研究和临床治疗的基本问题。作为保护人类研究对象的伦理原则和指导方针，贝尔蒙报告 [6]不仅确立了行医和科研之间的分界线，而且确立了涉及人类受试者的基本伦理原则，即尊重个人、病人获益、设置公正；而在实际临床工作中，科研和行医的界限是模糊的，因为二者往往同时发生。
事实上，临床研究和临床治疗是两个完全不同的概念。二者最大的区别之一是，临床研究不但不收取患者费用，甚至会向受试者支付高额的治疗补偿。根据《医疗技术临床应用管理办法》，一项新的医疗技术在大规模临床治疗之前，至少需要经过动物试验和3期临床；只有在安全性、有效性和医学伦理上都无问题之后，新疗法才能应用。
以“干细胞”为关键词，在2004年-2008年底国内外公开发表的中英文文献中，共检索出干细胞相关文献近5000篇，除近4000篇属于基础研究，906篇关于人成体干细胞临床应用研究论文中，超半数出自中国学者。仅有26篇中文和18篇英文随机对照临床试验研究报道，都是不符合CONSORT STATEMENT的伪随机对照研究。
而中国众多宣称干细胞临床治疗疗效显著的医疗机构在其宣传时从不提“研究”或“试验”二字，实则是以临床研究的名义来开展、绕开行政部门对临床治疗的监管，以达到收取高额临床治疗费用的目的。
尽管中国卫生部已经推行相关法规，确定了涉及伦理安全性、有效性尚待确认的第三类技术目录，但仍没能阻挡干细胞疗法的市场化。现在全世界的患者通过干细胞旅游涌向中国，接受未被批准的干细胞治疗，进一步推动干细胞治疗的蓬勃发展。这些灰色医疗不仅危害患者的健康，而且也阻碍了极富前景的新技术健康、有序地发展。
无独有偶，肿瘤过继细胞免疫治疗发展与干细胞治疗有着相似的历程。促使肿瘤病人广泛接受DC-CIK治疗的因素多种多样。第一，免费网络服务得以维持所需的广告为病人提供了获取有关免疫治疗相关信息的平台。无论信息正确与否，病人不加选择便轻易相信。以前说一张报纸就是一所医院，现在百度更是为DC-CIK的滥用推波助澜。Google一直宣称不作恶，但是仍不排斥免费的网络服务和靠广告收入来维持，其小广告也为分子靶向原料药的开发生产和坊间销售提供了土壤。
第二，难以承担的高额医疗费用促使低收入网民在获得相关信息后转而选择医保报销范围内的免疫治疗。一些没有获得临床研究机会的低收入网民，在一些网络抗癌英雄的领导下，自发地根据CEA水平的检测，通过各种途径获取尚未上市的、廉价的分子靶向原料药自行口服抗癌。
无明显适应症、药物滥用导致耐药的过早发生，影响医生全程管理、治疗、监测疾病的发生发展，甚至导致病人失去进入研究的机会、大量临床资料无故流失。
肿瘤逐渐成为一种慢性疾病，病人往往需要不断地接受大量昂贵药物进行治疗，高额支出成为让病人苦不堪言的经济负担。比如当前免疫治疗界的宠儿ipilimumab[7]，在美国每月的费用大约为40,000美元；英国卫生部门与制药商协商后谈成了一个较低的价格，每月约为15,000欧元（即23,000美元）；即便如此，仍有大部分病人无力支撑ipilimumab治疗。
在这种进退维谷的情况下，医疗发展历史上是否有相关政策法规提供一定的保障呢？1948年，英国即已出台国民健康保险制度（National Health Service，NHS），这项制度后来成为世界发达国家的国民健康保险制度的样板。
NHS有一个对今天的中国病人来说仍然遥不可及的口号：“治疗全部免费（all treatment must be free）”。这一制度看似美好，却隐含有巨大的缺陷，并逐步暴露出无法调和的矛盾：医疗费用节节攀升，医疗资源日趋耗竭，无效医疗和过度医疗广泛存在，半个多世纪以后的今天，我们极可能再次面临完全一样的问题。
于是在当时的背景下，循证医学的鼻祖科克伦提出了足以令其不朽的理念：“有效的治疗全部免费（all effective treatment must be free）”。只有“有效”的治疗才是免费的，比如基于分子标记物的靶向治疗；而非目前进入医保目录DC-CIK治疗。科学和不科学全在于“有效”二字，那么何谓“有效”？“有效”是需要大量的强有力的临床数据来“证明”的。
第三，肖传国的“肖氏反射弧”理论 [8]，促使我们反思临床证据有效性的级别是否达到标准。“肖氏反射弧”理论认为，将腿部支配膝跳反射的躯体神经连接到膀胱的内脏主神经，用刺激大腿皮肤的办法可以控制小便。为了证明自己的构思，肖传国做了大量动物实验，不仅发表了高分SCI论文、获得了国家科技进步奖，而且邀请了国外的同行评议，建立了神源医院。但由于缺乏规范的临床对照研究，肖氏手术至今仍存在巨大争议。
众所周知，随机对照研究（RCT）和相应的系统评价才是最高级别的循证医学证据。与内科系统对比两种药物治疗方案的RCT不同，外科RCT的具体实施存在一些与生俱来的困难和系统的偏倚：比如入组招募困难、学习曲线、外科手术的个体化、外科医生临床工作强度大和研究经费匮乏等等。超过90%的外科文献都是个案报道或者单中心小样本的回顾性分析，外科技术相关的多中心随即对照研究凤毛麟角。
值得庆幸的是，目前一期肺癌的胸腔镜直视下手术（VATS）已经基本被广泛接受；我们通过回顾其发展历程看是否能得到一些启示。1910年，瑞典内科医生开始用trocar通过观察孔窥视一个结核伴有气胸病人的胸内状况 [9]；这是第一个关于胸腔镜的描述。但在其后80年，腔镜的发展停滞不前，基本只限于诊断之用。
直至1992年，Lewis开始报道VATS下的胸内手术 [10]，内镜视频技术、器械和其他学科如双腔麻醉插管等的综合发展，联合推动了VATS手术的进步，为VATS肺叶切除创造了条件。1993年Thomas报道了23例一期肺癌行VATS肺叶切除的尝试 [11]，开始用美外公司的一次性切割缝合器EndoGIA 30 V3处理肺血管，大大加速了手术的进程，同时也使外科医生意识到与器械公司的互动合作可以更好地使病人获益，但要避免在使用器械时发生利益冲突。技术和器械的发展应该以病人为本，而不是使外科医师和器械公司获益。
外科技术的发展往往表现为微小进步的累积，到了1994年， McKenna’s分享了44例VATS肺叶切除加淋巴结采样的经验 [12]，标志着VATS肺癌手术作为一种技术的基本成熟。但与此同时，VATS手术也迎来了前所未有的质疑，受到了各方挑战，包括VATS是否符合原来大切口的肿瘤外科原则，是否引起切口种植，淋巴结清扫程度如何把握，术中出现意外情况如何处理，术后疼痛、住院时间、肺功能恢复有无具有统计学差异的明显优势，是否改善预后等等。
面对日益激烈的质疑和挑战，McKenna’s仍继续做他的手术，积累了上千例在并发症发生率、切口种植率、中转开胸率等多方面的大样本量经验 [13]，提供了严谨的随访数据，其记录的VATS视频也提供了前所未有的网络交流体验。2000年，Sugi尝试了比较VATS和传统开放切口两个组的小样本量前瞻性RCT [14]。
由此可见，和药物临床研究不同，外科是极具个体化的学科，具体的手术操作过程难以标准化。在多中心研究中，不同的研究机构的术式存在差异；即便同一单位，不同外科医生的技巧和经验不一样；同一个外科医生，很多偶然因素决定了每一次具体操作也不尽相同；随着时间推移，术者克服了学习曲线 [15]，经验的增长都会使手术并发症降低。
2007年，CALGB规范了完全性腔镜肺叶切除技术标准的定义 [16]，包括在可视化器械支撑，两个直径约0.5cm的孔道作为切口，避免肋骨损伤，病人个体化决定离断支气管、动脉、静脉的顺序，标准淋巴结采样或清扫等。通过对所有参与该研究的胸外科医生规定其需要主刀的手术例数和收集相关手术录像进行评估，CALGB39802成为外科个体化和规范化结合的典范。2009年发表在JCO包括2个RCT和19个非随机对照研究的系统评价提供了IA~IB期肺癌VATS获益的循证医学证据 [17]。
同年，VATS首次被写进NCCN指南，成为肺叶切除术的可行性选择之一 [18]。VATS毕竟还只是一项技术；只有当VATS和肿瘤分子生物学行为、多学科综合治疗等更好地结合起来，比如，标准化如何在贴壁样生长和GGO成分比例高的人群中选择性地行亚肺叶切除或者淋巴结采样等等，才能真正实现个体化外科的微创内涵，实现从技术到以病人为中心的转换和跨越。
因此，国内学者也在VATS方向上从技术到证据积累了很多经验 [19, 20][21]，包括单向式切除和3D腔镜下单孔切除，通过配对多中心数据分析，与开展针对高龄病人肺叶对比亚肺叶研究等，取得了可喜成绩。
综上所述，科学的生命力在于创新。任何一种新技术、新思想的诞生理应获得公众的理解和包容，当然包括第三类技术。但在没有充分循证医学证据支持下，新技术在临床的开展和应用应该严格遵循以下三点：在有限范围内，患者知情同意，有效的监管。
毕竟行医和研究的界限是动态变化的标准治疗；就像踩钢丝一样，一失足，便会出现超适应症治疗，而选择人群不当，就会导致临床研究的失败。故对于临床研究者而言，新技术既是风险也是机遇。我们需要在科学性和商业性、创新实践和规则制约之间寻找平衡。相信更好的监管和扶持，会促进新技术的良性发展，在医学事业的进步中扮演无可替代的角色。
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