肺癌潜入谭盈盈（化名)和那些她所爱的人的生活。她死亡的时候她的家人和朋友们都惊呆了。这位现居新加坡的中国教师才40岁出头，一生中从来没有抽过一支香烟。
谭的死亡似乎推翻了当时的假设：肺癌是吸烟者的疾病。事实上，她还有大量的同伴：非吸烟东亚妇女被诊断出患有肺癌的数量非常多。“令人奇怪的是，吸烟率和肺癌的发病率之间明显脱节，特别是针对中国女性，”新加坡国立大学公共卫生学院的癌症流行病学家Adeline Seow说。
Seow与这个故事还有另一种关联：她是谭老师的侄女。她是个医学生，她姑姑的去世给她留下了不可磨灭的印记。“当时，这件事没有任何解释，”她回忆说。于是，她开始寻找这种解释，并回答这个问题：究竟是什么原因导致东亚妇女特别容易患肺癌？
癌症研究人员称这种现象为自然实验。纽约市阿尔伯特爱因斯坦医学院研究癌症和人口健康的院长Hosgood认为这是研究除最臭名昭著的致病因素：吸烟以外其他肺癌病因学因素的重要机会。“由于吸烟的减少，其他因素导致肺癌的病例比例较大。”这一转变使得研究这一群体变得更有价值。研究人员都在竞相寻找与疾病相关的途径，梳理出致使某些人特别容易患肺癌的突变分子标记和基因突变特征。
遗传因素
世界各地每一年大约有160万人死于肺癌，是全球最大的癌症死亡原因。过去的十年间，研究人员已经认识到，有多达25％的肺癌患者没有吸烟史。进一步研究这个问题，研究者发现，吸烟肺癌患者具有明显的独特遗传特征。
流行病学研究还显示，非吸烟女性的肺癌发生率也存在地理位置差异。据估计，东亚非吸烟妇女患肺癌概率是欧洲或非洲的妇女（见“妇女的风险”）的4倍。
Seow的研究主要集中在新加坡。她发现，自1960年以来，中国移民（包括吸烟者和非吸烟者）之间的癌症发病率比新加坡主要族裔马来人和印度人高。
但肺癌发病率增加并不仅限于中国人。在过去的几年里，一些研究表明，有日本和韩国血统的人群携带一种高风险的遗传基因变异体。为了进一步研究这一现象，并整合该地区的数据，美国国家癌症研究所（NCI）的癌症流行病学家Qing Lan and Nathan Rothman 2009年在亚洲成立了女性肺癌协会。
仅仅五年之后，该协会已取得了丰硕的成果，其意义远远超出了微小的岛国新加坡。2012年，Lan、Rothman和Seow等十多个科研人员发表了一项研究结果，分析了来自东亚地区6个国家14000多名女性的遗传因素影响，其中6600名非吸烟者患肺癌，7500名非吸烟者没有得肺癌。在全基因组关联分析中，研究人员将肺癌患者的的基因标志与对照组非肺癌患者的基因标志做比较。他们发现三个新的与疾病相关的DNA位点，一个在10号染色体上，其他两个在6号染色体上，并确认了其他三个先前报导与肺癌相关的3,5和17号染色体的突变。
这项研究得益于东亚非吸烟肺癌患者的人数众多。“为了得到更充足的研究遗传因素的病例，在亚洲进行研究有很大的优势，”NCI肺癌流行病学和遗传学专家，同时也是该研究共同作者之一的Neil Caporaso 说。
研究人员同时排除了15号染色体基因变异的影响，它曾经高度被怀疑与肺癌相关。这项大型研究并没有数据证实携带15.25q基因突变的人群如果吸烟的话更容易患肺癌。
很显然，基因突变并不是独立的风险因素。6号和10号染色体特定位点的突变分别增加了30％和15％的肺癌风险。（相比之下，吸烟增加了2500％的风险）。Hosgood认为这很有可能是基因环境因素共同作用的结果。
煤烟因素
多年以来，中国西部农业小镇宣威拥有全世界最高的肺癌发病率。早在20世纪70年代，研究人员就发现，尽管不吸烟，该镇女性肺癌的发病率与男性相同，甚至更高。80年代中期，少数调查小组发现了罪魁祸首：煤。
美国环境保护署的研究员Judy Mumford是第一批参与调查的人员之一。Mumford和她的同事解释说，尽管宣威的妇女很少抽烟，但在家里她们烧煤生火做饭。很多家庭还用煤炭加热自己的房子，关上了百叶窗窗户以抵御寒冷，把自己关在满屋的烟雾和颗粒物里面。当地烟囱很少见，许多房屋都通风不良。
1987年，Mumford发表了她的的论文。十年前，中国当局不认为宣威女性肺癌死亡率比中国其他地方高。事实上，当地女性肺癌死亡率比全国平均水平高出8倍，比该省其他地方高17倍。然而情况已经有所改善。1976年，宣威异常的高死亡率引起了中国政府的警惕，政府给每户提供了一笔钱用于修建烟囱。
在20世纪90年代，Lan第一次前往宣威时她还是一名研究生。为了寻找煤和癌症之间的关联，Lan考察了改变炉子通风带来的影响。她采访了1976年以来一直住在该地区的农民，并研究了当地医院的肺癌发病记录。她的成绩很显著：停止使用烧煤来做饭和取暖之后，当地男性和女性的肺癌发病率分别下降了41％和46％。 
在亚洲，非吸烟肺癌患者主要是女性，这种现象主要是由于该地区妇女室内燃煤做饭很普遍。
Rothman说：“这项研究充分说明肺癌和煤烟之间存在重要的关联。”在后续的研究中，Hosgood和他的同事发现，当大部分家庭转而使用可以置于户外的便携式炉子时，男性死于肺癌的风险下降了39％，女性59％。随后的小鼠研究表明，室内燃煤可释放比吸烟多1000倍的致癌物质。
在中国东南部，煤炭的使用不太频繁，情况又不同了。调查上海，香港和台湾等地的家庭显示，食用油导致了这些地区较高的肺癌发病率。炒菜时高温加热食物油可散发出可吸入的挥发致癌物质。
2006年，根据Lan和Hosgood的研究结果，世界卫生组织公布了大量证据正式认定煤炭和烹饪油的致癌性。十九名科学家在法国里昂召开会议，并一致认为家庭燃煤以及高温油炸挥发物能够致癌。
研究人员现在知道，在通风不良的地方反复暴露于煤烟会增加患肺癌的风险。但仍有更多的问题。Lan说：“煤中什么成分导致肺癌？这是一个需要研究的重要领域。”她早期的证据表明，参与炎症免疫途径的基因可能起一定得作用，但是还需要更多的研究来证明这种联系。
独立的疾病
一些临床肿瘤学家认为非吸烟肺癌是一种独立的疾病，并开始认识到它特有的基因特征。非吸烟肺癌似乎缺少一些在吸烟者肿瘤中发现的遗传特征。各类癌都存在大量的肿瘤抑制基因TP53突变，吸烟者肺癌也很常见。然而，非吸烟患者肺癌组织中很少携带这种突变。
另一方面，研究人员发现，58％的非吸烟肺癌患者携带一种表皮生长因子受体突变，而携带同样基因突变的吸烟患者只有13％。该表皮生长因子受体基因突变在东亚人中出现的频率比其他人群高，而且往往女性大于男性。这些证据可能揭示东亚妇女肺癌发病率高的内在原因。
持续的研究导致人们对肺癌的了解逐渐加深。Lan和其他人员在宣威的研究确认了煤烟的致癌性，促使人们尽量减少在不通风的房屋中使用煤炉灶。他们还发现，环境仅仅是其中的一个因素。东亚丰富的非吸烟女性肺癌患者资源给研究人员提高了一个难得的机会，使他们能够梳理出与疾病相关的遗传变异。
人们越来越多地认识到，东亚女性肺癌是一种独特的疾病。对于Seow来说，研究这个群体有两个动机。一个是从公共健康的角度，了解密集的风险因素网络更好地预防肺癌。多年前她的姑姑去世一直激励着她在过去二十年不断努力研究肺癌。她希望她的工作能够拯救更多的像她姑姑一样的人。
