令法国 de Lyon 民事医院工作的胸腔肿瘤学家Sébastien Couraud 印象最为深刻是那些从来没有吸过烟的肺癌患者。有一位女士多年来一直试图让她的丈夫改掉吸烟的习惯，但最终患上肺癌的是她本人，而不是她的丈夫- 也许是因为吸入了大量的二手烟。
另一位吸烟患者的妻子，在丈夫死于肺癌后不久也患上肺癌。Couraud还记得有一群暴露于同一工作场所的致癌物的同事，他们都是一起来接受化疗，直到有一天其中一个死亡了。“你忘不了这些特殊的病人”Couraud说。
全世界大约有四分之一的肺癌患者一生吸烟的数量没有超过100支。在欧洲和美国，不吸烟的病例占肺癌的10％-15％。在东南亚，有一半患肺癌的女性从不吸烟。事实上，如果将非吸烟肺癌看做一种独立的疾病，这将是全球第七大癌症杀手。
如果将非吸烟肺癌看做一种独立的疾病，它将是全球第七大癌症杀手。
区分不吸烟的肺癌患者是合理的。美国达拉斯得克萨斯大学西南医学中心肺癌专家Joan Schiller 认为，“这几乎就像是一种完全不同的疾病。“从不吸烟的肺癌患者往往表现为非小细胞肺癌亚型。
相比之下，吸烟患者更多地表现为腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌。从不吸烟的患者肿瘤的恶性程度往往低于吸烟患者，但是他们大多表现为晚期疾病，因为非吸烟者和他们的医生都认为他们得肺癌的概率很小，所以往往忽略了肺癌的早期征象。
从非吸烟者的肺癌患者通常携带一种特殊的肿瘤形成驱动基因突变。过去的十年间，区分吸烟与不吸烟患者帮助研究人员进一步了解肺癌的基因突变，但他们也发现，这并不是治疗个体患者的最佳策略。
因为最有效的治疗常常取决于肿瘤的分子特征，而不是病人的特征。纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的胸部肿瘤学家Charles Rudin说：“吸烟状况是治疗的一种提示，但不是最好的。”
所以，我们现在不仅要继续明确肿瘤基因突变类型和突变的后果，同时也应该深入探索不吸烟肺癌患者的奥秘，尤其是遗传和环境方面的因素，并设法减轻他们带来的影响。
遗传变异
研究不吸烟肺癌患者的机制更容易，因为他们没有受到香烟烟雾中能够改变DNA的化学物质的影响。这有助于研究人员鉴别肺癌细胞的驱动突变和伴随突变。“从不吸烟的肺癌患者的基因突变比较简单，”Rudin说，“他们的突变较少，但其中可能存在一个真正关键的驱动基因突变。”
第一个可能有助于理解不吸烟肺癌患者疾病机制的线索出现在21世纪初。当时出现一种被称为小分子酪氨酸激酶抑制剂的癌症药物，它能够靶向作用于多种类型的癌症中突变的蛋白质家族成员。临床试验研究发现，从不吸烟的女性腺癌患者和东亚人群对该药物的反应比有过吸烟史的患者更好。
2004年，三个独立研究小组发表了研究结果，揭示了该现象背后的分子机制。该类酪氨酸激酶抑制剂能够有效对抗肺癌携带的表皮生长因子受体（EGFR）突变基因。这些突变在临床试验中对该药物反应良好的肺癌人群中更为常见。
在美国不吸烟肺癌患者的EGFR突变率达28％，在亚洲甚至高达68％。与此相反，在美国，这样的基因突变仅发生在5％的吸烟者和11％的有过吸烟史的患者中。
从那以后，研究人员已经确定非吸烟者比吸烟者更容易出现另外一些肺癌驱动基因突变。“许多研究都集中在从不吸烟患者中，将之作为寻找这些驱动突变基因的一种方式。”美国马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所的胸腔肿瘤科医生Geoffrey Oxnard说。研究人员已经确定了针对其中的一些肿瘤突变的治疗，其他的类似的研究也正在进行当中。
致命性的耐药
肺癌基因突变以及是否吸烟之间的关系不是绝对的。例如，虽然表皮生长因子受体基因突变在不吸烟患者中更多见，三分之一的吸烟肺癌患者也有EGFR突变。因此，从不吸烟患者的研究中收集的驱动突变数据和相应的治疗也可能让吸烟的患者受益。检测肺癌的突变基因，如表皮生长因子受体正逐渐成为研究吸烟不吸烟肺癌患者的工具。
二分之一到四分之三的从不吸烟肺癌患者至少携带一个能够对靶向性治疗，如酪氨酸激酶抑制剂反应的突变。这似乎是令非吸烟者肺癌患者振奋的好消息，但也不能过于乐观。
“虽然他们的疗效比吸烟肺癌患者好，由于这些靶向基因突变生存期也更长，但我们还是不能治愈他们。”来自南加州洛杉矶大学的胸部肿瘤专家Barbara Gitlitz 说，“这仍然是一种非常致命的疾病。”某种程度上是由于不吸烟患者很少进行肺癌筛查。“我们发现时这些人已经处在不可治愈的阶段。”
坏消息还不止这些，虽然靶向治疗能使很多非吸烟者肺癌患者获益，但最终由于肿瘤产生耐药性而失效。为了解决耐药性，Rudin建议试验更佳的有针对性的治疗或者以更好的方式来使用它们。
麻烦的肺癌风险因素
更大的谜也许是究竟是什么原因导致从不吸烟的人患上肺癌，而这些风险因素又是如何产生不同的肺癌驱动基因突变的。“研究不吸烟肺癌患者是一个研究吸烟以外的肺癌风险因素的重要的手段。”Couraud解释说，他正在对384例法国不吸烟肺癌患者的肿瘤基因突变开展综合研究。
一些肺癌风险因素是众所周知的，例如吸二手烟，它导致美国20-50％的非吸烟者死于肺癌。有研究发现，一个人暴露于二手烟越多，其患EGFR突变肺癌的概率就越小。换句话说，吸入大量的二手烟可能导致患上与吸烟者相同的癌症。
然而奇怪的是，来自法国从不吸烟人群的数据并没有显示出这种趋势。事实上，Couraud称，这些数据显示，二手烟暴露与驱动基因突变之间没有任何关联。
烟草烟雾并不是唯一的肺癌风险因素。在东亚，从不吸烟肺癌患者大多为女性，其中部分是由于暴露于不通风的房子内的煤烟所致。2013年，肺癌国际研究机构已经证实室外空气污染是致癌物质之一。
随着世界各地吸烟的人数不断下降，肺癌的风险因素也会发生变化。Oxnard说：“肺癌是不会因为我们说服人们戒烟就完全消失。”
在吸烟变得普遍之前，肺癌是非常罕见的。1914年，美国的肺癌死亡率仅为0.7％，而在2014年，肺癌死亡率已经达到了27％。包括肺癌和间皮瘤在内的呼吸系统癌肿瘤是暴露于作业致癌物如石棉，二氧化硅等产生的最常见的癌症。
了解个体肺癌患者的风险因素仍然很困难。“我们对于为什么大多数非吸烟者患肺癌缺乏清醒的认识，”Rudin说。
有些肺癌风险可能来自于基因遗传因素。五年前，大多数调查家族肺癌的研究主要集中吸烟者中。结果，研究人员不能区分究竟是是暴露于二手烟还是基因因素导致了肺癌。研究人员才刚刚开始排除接触烟草烟雾肺癌风险的影响下研究遗传因素。一些研究已经发现了一种特殊的EGFR突变。这种突变以一种尚未知的方式对靶向治疗产生抗性，并且能够增加肺癌的易感性。
研究不吸烟肺癌患者已经成为研究肺癌其他亚组人群的典范。例如，Oxnard 和Gitlitz正在共同领导40岁以前肺癌患者的基因变化的研究。研究人员说，这个年龄段的肺癌患者很罕见，就像研究不吸烟肺癌患者那样，研究这类人群可能有助于揭开新的肺癌驱动突变和治疗方法。
“我们作为医生，有责任关注临床上这些特殊人群，”Oxnard 说，“因为他们可能提供独特的更深生物学水平上的见解。”
