肿瘤免疫治疗因其安全性和显著疗效而备受关注。溶瘤病毒 (OVs) 作为一类新型的抗肿瘤免疫治疗药物，已被越来越多的人所熟知。OVs 是一类天然或经基因工程改造的病毒，可以选择性地感染和杀死肿瘤细胞。OVs 具有精准的溶瘤作用，能激活免疫反应，可用于多种肿瘤的治疗。H101（安柯瑞®）是唯一在中国上市的 OVs 产品。
2022 年，《American Journal of Translational Research》期刊上发表了一篇标题为 Advances in the clinical development of oncolytic viruses 的研究，主要阐述溶瘤病毒国内外临床研究进展，评估溶瘤疗法对肿瘤的安全性和有效性。此杂志作为肿瘤学专业期刊，在医学领域具有较高影响力，本文整理了 OVs 的类型、临床分期、治疗方法等详细资料，总结了 OVs 的临床进展，并对肿瘤治疗的安全性和有效性进行了综合分析。
OVs 临床分期
截至 2021 年 10 月 1 日，已开展的 OVs 的临床研究共 408 项。表 1 列出了大约 31 种 OVs 产品的临床分期。在所有关于 OVs 的抗肿瘤临床研究中，I 期和 II 期约占全部临床研究的 80%；III 期约占全部临床研究的 6%，且大部分仍处于起步阶段。迄今为止，在研的 OVs 中，DNA 病毒占总体的 81.4%，包括腺病毒（41.86%）、单纯疱疹病毒（25.58%）和牛痘病毒（13.95%），RNA 病毒占 9.3%（图 1）。
NSCLC, Non-small cell lung cancer; OV, oncolytic virus.
表 1. 目前 31 款 OVs 产品的基本信息
图 1. 临床研究中 OVs 类型
OVs 的治疗策略
在登记的临床试验中，OVs 的治疗策略为 OVs 单一治疗 (36.77%) 、溶瘤病毒治疗联合化疗 (18.63%) 、免疫治疗 (20.83%) 、放射治疗 (3.43%) 或靶向治疗 (0.74%) 。如图 2 所示，溶瘤病毒联合免疫是最常用的联合治疗策略。
图 2.OVs 联合其他疗法治疗肿瘤
OVs 给药途径
在全球 OVs 研究的各种给药途径中，肿瘤内注射占 58.6%，其次是静脉注射 (23.03%)。根据对全球 III 期临床试验给药途径分布的统计，肿瘤内注射占全部 III 期研究的 46.88%，静脉注射占 28.13%。
图 3. 临床研究中 OVs 类型的比例
OVs 的抗肿瘤疗效
截至 2021 年 10 月 1 日，目前已完成的 OVs 临床研究共 132 项。根据研究结果，我们发现 OVs，如 H101、T-VEC、G47Δ、一氧化二氢、T3011 和 G47Δ 具有显著的抗肿瘤作用（表 2）。
MPE, malignant pleural effusion; HSV-1, herpes simplex virus type 1; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; NMPA, National Medical ProductsAdministration; FDA, U.S. Food and Drug Administration; MHLW, Ministry of Health, Labor, and Welfare.
表 2. 市场上的 OVs 产品清单
我国 OVs 的发展现状
2018 年，Opdivo 和 Keytruda 被批准用于商业用途，推动了中国免疫疗法的发展。OVs 作为一种免疫疗法，对实体肿瘤有显著的治疗效果，其适应症不断扩大。随着我国医疗领域的快速发展和政府对 OVs 行业监管体系的完善，目前我国已开展 10 多种 OVs 的临床研究（表 3），其具有广阔应用前景。Toca511、 reolysin、ADV-TK 和 E10A OVs 已经进入 III 期临床阶段。
HSV, Herpes simplex virus.
表 3. 中国 OVs 项目研究
目前，H101 是中国唯一上市的 OVs 产品，其新适应症被不断探索。尽管关于 H101 联合化疗治疗晚期鼻咽癌患者以及其他实体肿瘤的证据积累了十多年，但其潜在机制和新的临床指征，包括恶性胸腔积液、黑色素瘤、肝癌和肺癌，仍有待探索。自 2019 年以来，H101 的基础及临床研究取得了显著进展。一项对最近注册的临床研究和相关文章的调查显示，自 2019 年以来，有 9 项关于 H101 治疗肿瘤的注册临床研究（表 4），并发表了 19 篇文章（表 5）。
表 4. 近年来 H101 的临床试验
IF, Impact Factor; SCI, Science Citation Index; ASCO, American Society of Clinical Oncology; CSCO, Chinese Society of Clinical Oncology; CSTPCD, Chinese Scientific Papers and Citation Database; PKU, Chinese Core Journal Criterion of Peking University.
表 5.2020-2021 年在 H101 项目上发布的文件
中国人民解放军联勤保障部队第 960 医院肿瘤科医生王宝成教授指出：自 2019 年起，天普医学团队一直专注探索肿瘤治疗的新途径，OVs 在抗肿瘤的治疗期间不良反应轻微，患者依从性高。H101 作为国内唯一成功上市的 OVs 产品，对肿瘤的治疗作用显著。
除此之外，天普药业医学部也关注着溶瘤病毒的临床研究，目前其《溶瘤病毒（重组人 5 型腺病毒）瘤体注射联合放疗治疗难治及复发转移妇科肿瘤》项目已被 2022 年 ESMO 大会和 CSCO 大会接收，《PD1 单抗联合重组人 5 型腺病毒注射液治疗既往免疫治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者：一项探索性单臂研究》已被 2022 年 ESMO 大会接收；
《替雷利珠单抗联合重组人 5 型腺病毒注射液治疗既往免疫治疗失败的晚期 NSCLC 患者：一项探索性单臂研究》、《重组 5 型腺病毒联合 FOLFOX 方案肝动脉灌注化疗（HAIC）术治疗肿块型肝内胆管癌的一项单中心、单臂、前瞻性研究》、《重组人 5 型腺病毒注射液对索拉非尼治疗后疾病稳定的晚期肝癌患者的疗效及安全性：一项前瞻性、随机、平行对照临床研究》、《重组人 5 型腺病毒注射液联合新辅助化疗用于术前 III 期肺癌的前瞻性、随机对照临床研究》和《溶瘤病毒 H101 联合卡瑞利珠单抗治疗复发宫颈癌的疗效评估及获益人群筛选》项目也已被 2022 年 CSCO 大会接收。
天普药业一贯坚持着「以患者为中心」的原则，提升药物的疗效、安全性以及优化给药途径，寻找合适的生物标志物，一直将抗肿瘤的有效性及安全性作为研发重点。OVs 可帮助患者实现更好的肿瘤个性化治疗，但是目前的研究依然处于早期阶段，需要更多的业界同仁共同持续努力，期望帮助更多患者恢复健康。
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