历经百年风雨，溶瘤病毒凭借独特的作用机制，迎来了又一次研发热潮，针对不同瘤种的百余项临床研究正在如火如荼地进行中。特邀解放军第 960 医院王宝成教授为我们分享溶瘤病毒在国内外研发现状及在肿瘤治疗中的前景。
Q：溶瘤病毒的研发愈发火热，在全球范围内注册开展治疗肿瘤的溶瘤病毒临床试验已有百余项。能否请您介绍一下溶瘤病毒在肿瘤治疗领域的研究现状？
王宝成教授：近年来，免疫治疗以蓬勃发展的态势席卷了整个肿瘤领域，并在多个瘤种中取得长足进步，肿瘤患者也迎来了「春天」。作为肿瘤免疫疗法之一的溶瘤病毒疗法，在沉寂了多年以后，再次成为关注的焦点。
溶瘤病毒是一类能选择性地感染并大量复制最终溶解肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒。它主要通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答等途径来实现肿瘤靶向治疗的目的，从而达到较好的抗肿瘤效果。如果溶瘤病毒联合其他多种疗法应用时，还能产生协同效应，进一步提高肿瘤治疗的效果。
在 2000～2020 年报道的临床试验中，最常用的 5 种溶瘤病毒分别为腺病毒、HSV-1、呼肠孤病毒、痘病毒和新城疫病毒。其中，有一些溶瘤病毒已经进入 2 或 3 期临床研究。从这些研究的相关适应证来看，溶瘤病毒针对的瘤种大多是经典治疗效果不理想的实体瘤，包括「癌中之王」胰腺癌。
目前，已完成 3 期临床研究并获批上市的两种溶瘤病毒类药物分别为：H101（重组人 5 型腺病毒）和 T-VEC（HSV-1）。2005 年，我国批准了第一个溶瘤腺病毒药物——重组人 5 型腺病毒联合化疗用于治疗晚期鼻咽癌患者。重组人 5 型腺病毒也成为了全球首个、中国唯一上市的溶瘤病毒类抗肿瘤药。2015 年，美国 FDA 和欧洲药品管理局相继批准 I 型单纯疱疹病毒 T-VEC 治疗晚期黑色素瘤，进一步促进了溶瘤病毒疗法的发展和成熟。
正是基于诸多临床研究的探索，使溶瘤病毒有望成为下一个肿瘤治疗的里程碑。
Q：《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021 年版）》已于前不久发表在《中国癌症杂志》。能否请您介绍一下，国内医师对溶瘤病毒的认知情况及临床应用现状？《共识》的发表将对我国临床实践产生哪些影响？
王宝成教授：尽管在溶瘤病毒领域已取得诸多进展，但在实际临床工作中，多数临床医师对溶瘤病毒类药物的作用机制及循证医学证据缺乏足够的了解。因此，加强临床医师对溶瘤病毒类药物的作用机制及循证医学证据的了解，进一步规范溶瘤病毒类药物的临床应用就显得尤为重要。
鉴于国内医师对溶瘤病毒的认知情况及临床应用现状，众多肿瘤生物免疫治疗基础与临床研究领域的专家组织、编写了《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021 年版）》（以下简称《共识》）。这项《共识》主要参考近年来溶瘤病毒在抗肿瘤治疗领域的基础与临床研究结果，结合专家们的实际临床工作经验与体会，从溶瘤病毒的分类、抗肿瘤机制、临床应用的循证医学证据、使用方法、不良反应管理及疗效评估等方面进行编写，目的就是为临床医师规范使用溶瘤病毒类药物提供参考。
《共识》的发布有助于临床医师对溶瘤病毒这一新疗法的认识加深、并掌握更多循证医学证据，「一步一个脚印」，更好地服务于临床；同时也有利于各医院推进溶瘤病毒的学术发展，促进溶瘤病毒在全国的进一步普及。
Q：与现有免疫疗法相比，溶瘤病毒具有哪些优势？
王宝成教授：由于溶瘤病毒具有选择性地感染肿瘤细胞的特性，与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。多项临床研究显示，溶瘤病毒可为不同类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法手术的肿瘤患者带来临床获益。更重要的是，其与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用，可使原先对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感。
Q：目前，我国国家食品药品监督管理局已批准重组人 5 型腺病毒（H101）联合化疗用于晚期鼻咽癌患者。并且除了鼻咽癌治疗领域，H101 在其他实体瘤中也表现出不错的疗效。能否请您简单介绍一下 H101 在实体瘤治疗中的进展？
王宝成教授：在鼻咽癌治疗领域，一项多中心Ⅲ期临床研究比较了瘤内注射 H101 联合化疗与单纯化疗的治疗效果。从目标病灶看，H101 联合化疗的完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率显著高于单纯化疗组。从受试者全身疗效看，联合组的有效率同样显著高于单纯化疗组。
除了鼻咽癌，H101 还在头颈部鳞状细胞癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、宫颈癌、胃癌、卵巢癌等多个肿瘤领域进行了探索。
我们知道，TACE 是最常用于中晚期肝细胞癌患者的治疗方法。有回顾性研究对比了 TACE 单用与联合 H101 治疗 HCC 的疗效。结果显示， TACE 联合 H101 的治疗方案可显著延长患者的 OS（12.8 个月 vs 11.6 个月）和 PFS（10.49 个月 vs 9.72 个月），提高患者的 CR 率（14.8% vs 28.7%）并降低疾病进展（PD）率（25.0% vs 12.6%）。安全性方面，两组治疗相关不良反应的发生率差异无统计学意义。
H101 联合常规治疗及新型疗法还可使肺癌并发胸积液等患者获益。
此外，「mFOLFOX6/FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗不可切除的结直肠腺癌肝转移的有效性及安全性的临床研究」以及「重组人 5 型腺病毒注射液 H101 联合 PD-1 治疗晚期黑色素瘤和 NSCLC 肝转移的临床研究」分别入选了 2020 CSCO 大会口头和壁报展示。
相信溶瘤病毒疗法在中国临床肿瘤顶级会议的亮相，将进一步「唤醒」该领域的蓬勃发展，重启溶瘤病毒的「中国之旅」！
Q：基于目前的循证医学依据以及临床研究，您是如何看待溶瘤病毒在肿瘤治疗中的地位及未来潜力？
王宝成教授：之所以，溶瘤病毒于最近被「唤醒」，主要是它提供了一个绝佳的载体，一方面特异性地感染肿瘤细胞并使之裂解，另一方面释放大量的肿瘤抗原物质。在此基础上，通过分子生物学工程，可进一步增强病毒对肿瘤细胞的识别度和细胞内增殖能力，弱化抗病毒作用，增强抗肿瘤能力，使溶瘤病毒有望成为重要的抗肿瘤药物。
不仅如此，经过修饰的溶瘤病毒还可与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞疗法等联合使用，以发挥这些疗法的最大潜力。
当然，作为临床医生，我们更希望看到「百花齐放、百家争鸣」的景象，期待未来能够有更多溶瘤病毒疗法脱颖而出、造福患者！
除此之外，我们也期待溶瘤病毒疗法能更好地实现「一架马车，两轮驱动」，做到疗效与安全性并举。当然，免疫系统与病毒病原和肿瘤的反应机制还需进一步阐明、验证和探索。但是毫无疑问，溶瘤病毒的发展是充满机遇的。
