随着海内外学者不断钻研与实践，全身系统性治疗在肺癌中取得了长足的进步，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的创新疗法为肺癌患者带来了显著的生存获益，改变了肺癌整体治疗格局，但耐药似乎是抗肿瘤治疗中逃脱不开的「魔咒」。溶瘤病毒可通过改善肿瘤微环境提高 PD-1 抑制剂（ICIs）的疗效，是克服免疫耐药的潜在方案。因此，溶瘤病毒备受行业内外关注。特邀南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授，分享溶瘤病毒在肺癌免疫耐药中的治疗潜力。
以实践为核心，寻觅肺癌耐药的解决思路
苗立云教授：由于小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、复发率高、生长迅速等生物学特性，既往化疗方案难以扼制其发展。IMpower133 研究及 CASPIAN 研究结果的问世，证实了 PD-L1 抑制剂联合化疗能改善广泛期 SCLC 患者的生存获益，但该方案仅可延长约 2-3 个月的中位生存期（mOS），疗效仍难以令临床医师及患者满意。
耐药是限制免疫治疗、靶向药物以及化疗作用的关键问题之一。溶瘤病毒已在黑色素瘤、头颈部肿瘤等瘤种中获批了相关适应证，且既往基础研究显示其可逆转部分免疫耐药情况。因此，我们曾在 Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 中发表了一篇病例报道，一位无标准治疗方案可选的广泛期 SCLC 患者来我院就诊时，经过充分沟通及结合既往治疗方案，我们给予了这位患者重组人 5 型腺病毒瘤内注射联合度伐利尤单抗治疗。该患者的肿瘤病灶在第一周期治疗后增大，但患者症状无增加，考虑患者可能出现假性进展。在第二次治疗后，患者病灶显著缩小，并维持该水平直至 2021 年 6 月。由于南京新冠疫情延缓了患者约 1-2 个月的治疗时间，在 2021 年 10 月的随访中，我们发现患者疾病进展。据估计，该位患者的无进展生存期（PFS）为 9 个月。相较既往的 EC/EP 方案、IMpower133 试验和 CASPIAN 试验报道的 mPFS，该患者的 PFS 明显延长。
该病例不仅为 SCLC 的诊疗带来了新希望，也为我们带来更多的启示。通过对该患者肿瘤组织进行多重免疫荧光分析，我们发现，该患者的肿瘤杀伤细胞，如 CD8+ T 细胞数量逐步增多，且从肿瘤间质或周围浸润至肿瘤内部，提示溶瘤病毒可能可以改善 SCLC 患者的肿瘤微环境，利于克服该类免疫耐药。
图 1. 治疗 5 个月后 CD8+ T 细胞免疫荧光染色
以循证医学为据，探索肺癌耐药破局之道
苗立云教授：免疫治疗为肺癌患者带来了新的福音，但原发性与继发性耐药掣肘了免疫治疗在肺癌中的应用。既往的研究证明溶瘤病毒可改善肿瘤微环境，但现有研究大多聚焦于初治患者的溶瘤病毒联合应用，如溶瘤病毒联合 PD-1/PD-L1 抑制剂或 CTLA-4 抑制剂，鲜有研究以逆转、改善肿瘤免疫耐药为目标。
我们中心于 2021 年在 Thorac Cancer 发表过一篇关于重组人 5 型腺病毒逆转非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫耐药的成功案例。因此，我们期望通过临床研究的方式探索溶瘤病毒在免疫耐药 NSCLC 患者中的疗效及安全性。基于溶瘤病毒尚未在整体人群中观察到逆转耐药，本研究设计为一个小样本的 Simon 二阶段、单臂探索性研究，以免疫耐药患者为目标入组人群。
图 2. 研究设计
基于医学伦理及患者获益，研究将会利用替雷利珠单抗识别不可从 PD-1/PD-L1 抑制剂中获益的患者人群，如替雷利珠单抗给药后肿瘤稳定或进展的患者。在诱导阶段，我们会给予入组患者联合治疗方案（肺内穿刺注射重组人 5 型腺病毒 1.5×1012 v.p+静脉注射替雷利珠单抗 200 mg，Q3W 4 周期），并对患者开展随访（每 6 周 1 次）。前期研究显示溶瘤病毒可延长患者肿瘤缓解时间，因此本研究以疾病持续缓解时间（DoR）作为主要终点，将总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及生活质量评分（QoL）等作为次要终点。虽然本研究样本量较小，我们也期望通过本次研究尝试寻找免疫耐药的原因，探索溶瘤病毒逆转免疫耐药的潜力，发现溶瘤病毒逆转免疫耐药的机制等，回答溶瘤病毒逆转免疫耐药的精准化问题，并为重组人 5 型腺病毒应用于免疫耐药肺癌患者提供循证医学证据。
新时代，挑战与机遇并存
苗立云教授：溶瘤病毒能够特异性感染肿瘤细胞而不影响正常细胞，这塑造了溶瘤病毒优异的靶向性，同时也致使溶瘤病毒无法在血液中存活，易被自身免疫系统清除，限制其临床应用。现有溶瘤病毒疗法多以瘤内注射作为给药方式，不仅影响了溶瘤病毒临床应用的便利性，而且向临床医师提出了更多的挑战。以重组人 5 型腺病毒为例，该疗法已在国内安全上市十数年，联合化疗获批用于治疗晚期鼻咽癌患者。随着研究的开展，其逐渐在肝脏肿瘤、胸腹腔积液等安全性高、易穿刺的场景中崭露头角，并积累了大量的临床应用经验，但在不易穿刺或穿刺风险高的脏器中进展缓慢。在免疫治疗时代，溶瘤病毒这一「矛盾」并存的疗法不仅迎来了更好的发展契机，也面临更多的挑战，相信随着临床研究的不断深入，溶瘤病毒疗法将带给肿瘤免疫治疗更多的可能性和更美好的前景，惠及更多患者！
