舒格利单抗 GEMSTONE-301 研究亮相 2022 WCLC！吴一龙教授以口头报告形式公布了最终 PFS 分析数据。
由广东省人民医院首席专家、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授牵头的 GEMSTONE-301 研究最新结果 [1]显示，对于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的 III 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，舒格利单抗巩固治疗可显著改善无进展生存期（PFS），降低疾病进展或死亡风险达 35%，总生存期（OS）数据也显示出明显的获益趋势。对此，丁香园特邀 GEMSTONE-301 研究组长单位主要研究者（PI）——广东省人民医院、广东省肺癌研究所周清教授深入解读研究结果及其对临床实践的启示
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01
疗效与安全性数据俱佳，治疗地位再获肯定
整体人群 PFS 数据——再次肯定免疫巩固治疗地位
GEMSTONE-301 研究已在今年 1 月登顶国际顶尖期刊 Lancet Oncology，公布了中期分析 PFS 结果。本次 2022 WCLC 公布的 PFS 最终分析数据与中期分析相比有多大程度的改善？
中期分析中 [2]已经看到，对于局部晚期无 EGFR/ALK/ROS1+ 驱动基因突变的 NSCLC，无论接受同步放化疗还是序贯放化疗，与未接受免疫巩固治疗的安慰剂治疗相比，接受舒格利单抗免疫巩固治疗的 mPFS 均获得非常显著的提高，中期分析的中位随访时间仅有 14 个月，本次 WCLC 公布的最终分析的随访时间为 27 个月，比中期分析延长了近一倍。
随着随访时间的延长，数据成熟度的进一步提高，两组 mPFS 从中期分析的 9.0 个月 vs 5.8 个月（HR 0.64），更新至本次最终分析的 10.5 个月 vs 6.2 个月（HR 0.65）。
从数据中可以清楚地看出，随着随访时间的延长，两组 mPFS 均较中期分析有所提高，且 HR 值仍然很稳定地保持了中期分析中的阳性结果，本次 GEMSTONE-301 研究最终分析的 PFS 结果再一次肯定了舒格利单抗作为局部晚期不可切除 NSCLC 患者同步放化疗或序贯放化疗后的免疫巩固治疗地位。
亚组 mPFS 数据——同步放化疗亚组成为亮点，序贯放化疗亚组填补空白
本次最终分析中同步放化疗组与序贯放化疗组的 PFS 结果同样持续获益。
在中期分析时，同步放化疗组的 PFS 尚未成熟，mPFS 为 10.5 个月（vs 对照组 6.3 个月），HR 为 0.66。随着随访时间的大幅度延长，最终分析时这一亚组的 mPFS 变化显著，达 15.7 个月（vs 对照组 8.3 个月），HR = 0.71。与 PACIFIC 研究 [3] 数据相比非常接近（度伐利尤单抗组 mPFS 16.9 个月，95% CI 13.0～23.9）。
GEMSTONE-301 研究入组的患者中，超过一半（211 例，55%）分期为 IIIB 期，61 例（16%）为 IIIC 期，仅 29% 的患者为 IIIA 期，而 PACIFIC 研究中有 53% 的患者均为 IIIA 期。也就是说，GEMSTONE-301 研究入组了更大比例的难治患者，但在同步放化疗亚组实现了与 PACIFIC 研究非常高度相似的 mPFS 结果，可谓本次 WCLC 上数据更新的一个非常大的亮点。
真实世界中，仍有多数患者因无法耐受同步放化疗而采用序贯放化疗，因此 GEMSTONE-301 研究在设计之初特设序贯放化疗组（PACIFIC 研究未设置此亚组），验证患者完成序贯放化疗后使用免疫巩固治疗是否有生存获益。GEMSTONE-301 研究中，序贯放化疗组在中期分析时数据就已经成熟，本次最终分析数据保持稳定，均为 8.1 个月 vs 4.1 个月，HR = 0.57。因此，GEMSTONE-301 研究作为 PACIFIC 研究后续开展的全球第一项纳入了序贯放化疗亚组人群的 III 期研究，再次肯定了舒格利单抗用于不可切 III 期序贯放化疗后免疫巩固治疗的标准治疗地位。
OS 数据更新——仍未成熟，但呈现出明显获益趋势
初步 OS 分析数据显示舒格利单抗组对延长总生存具有获益趋势。整体人群中两组 mOS 分别为 NR vs 25.9 个月，HR = 0.69。截止此次公布数据时，OS 数据仍尚未成熟，但是与对照组相比，仍然可以观察到非常明显的分开趋势，未来还将进一步公布 OS 数据。
其他终点指标——继续保持优势
其他疗效指标与对照组相比，舒格利单抗组仍然保持着持续获益的优势。两组客观缓解率（ORR）分别为 24.5% vs 25.2%，缓解持续时间（DOR）分别为 24.1 个月 vs 6.9 个月。
安全性表现良好
周清教授表示，对于一种新的治疗模式，要从疗效和安全性两方面进行考量。GEMSTONE-301 研究表现出来的安全性也令人印象深刻。
首先是肺炎发生率，放射性肺炎和免疫性肺炎两者的叠加在临床上难以区分，因此 GEMSTONE-301 研究在数据统计时全部统计成肺炎。最终数据统计出来后非常令人惊喜：未接受免疫巩固治疗的安慰剂组和接受免疫巩固治疗组的肺炎发生率均为 16%！也就是说，增加免疫巩固治疗并未大幅度增加肺炎的发生率，从侧面证实了舒格利单抗良好的安全性。
除了并未增加 1～2 级肺炎发生率之外，舒格利单抗免疫巩固组发生 ≥ 3 级肺炎的发生率也仅为 3%，这一比例完全在能够接受的范围内。
整体来说，安全性数据变化不大，仍然可以观察到舒格利单抗免疫巩固治疗非常安全、可靠，与对照组相比并无大幅度毒性升高，确确实实保障了患者的生活质量。
总之，GEMSTONE-301 研究不但开创了一个新的治疗模式，其良好的安全性也奠定了坚实的治疗基础。未来的研究能不能进一步提高疗效，同时继续保持良好的安全性，仍是非常大的挑战。未来，在这一模式基础上，能否进一步拓展开创更新的治疗模式？能否有更多的患者能够更早在免疫治疗当中获益？目前已有多项临床研究正在探索中。
02
入组人群特征更接近中国真实世界，结果更令人信服
周清教授表示，早在 2018 年设计 GEMSTONE-301 研究时，PACIFIC 研究在全球已经公布了初步结果，鉴于此，GEMSTONE-301 研究在设计时充分考虑了研究设计的创新性，主要体现在以下几方面：
与 PACIFIC 研究仅纳入一定比例的亚洲人群不同，GEMSTONE-301 研究是完全在中国开展的多中心临床研究；
与 PACIFIC 研究仅设置了同步放化疗组不同，GEMSTONE-301 研究还新增了序贯放化疗组——在我国序贯放化疗的患者人群更多，更加接近真实世界情况；
与 PACIFIC 研究纳入了 6% 驱动基因阳性的患者 [3] 不同，GEMSTONE-301 研究明确排除了驱动基因阳性人群——这部分人群在我国占比较大，且更有可能从靶向治疗中获益，排除了这部分人群旨在更加接近真实世界情况；
与 PACIFIC 研究中免疫巩固治疗时间仅 1 年不同，GEMSTONE-301 研究中延长免疫巩固时间至 2 年，覆盖了中位复发的高峰时间（中位复发时间多在 1 年到 1 年半左右）；
与 PACIFIC 研究入组标准较为严格相比，GEMSTONE-301 研究入组标准更为宽松，纳入了更多难治患者人群：肌酐指标标准降低、允许有轻微放射性肺炎（1 度：有一定的影像学表现）患者入组（PACIFIC 研究排除了所有伴有放射性肺炎的患者），更接近真实世界情况。
因为 GEMSTONE-301 研究入组的「棘手」患者比例更大，因此面临着更大的挑战，也正因为如此，研究最终获得成功就更加令人信服。
另外，GEMSTONE-301 研究设计理念倾向于更加贴近临床实际，更关注潜在人群的需求，是真正为解决临床实际问题而进行的探索。
03
III 期不可切除 NSCLC 治疗发展方向，未来可期
无论是对于同步放化疗还是序贯放化疗患者人群，舒格利单抗均已获批不可切除 III 期 NSCLC 国内适应证。同时，这一方案也已被纳入 2022 版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南 [4]。需要强调的是，今年 4 月份指南更新时，舒格利单抗尚未正式获批该适应证，只是基于在国际上发表的临床数据就被写入 CSCO 指南。可以说，舒格利单抗是既经过实力验证、又被专家认可的好药——快速获批、写入指南就是最好的印证。
周清教授表示，相信 2023 年 4 月份指南再次更新时，舒格利单抗在 CSCO 指南中的推荐级别还会进一步提升。
结语
本次 GEMSTONE-301 研究最终分析结果再次肯定了舒格利单抗作为局部晚期不可切除 NSCLC 患者同步放化疗或序贯放化疗后的免疫巩固治疗地位。这也意味着，PACIFIC 研究与 GEMSTONE-301 研究奠定了局部晚期 NSCLC 同步或序贯放化疗后行免疫巩固治疗的标准治疗模式。周清教授表示，期待未来舒格利单抗更长期随访的 OS 数据更新以及更多的临床实践探索，以解决尚未被满足的临床需求，提高中国 III 期肺癌的诊疗水平，惠及更多患者。
专家简介
周 清
主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
国际肺癌研究协会（IASLC）国际事务委员会（International Affairs Committee）委员
擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。
发表文章：发表 SCI 论文 100 余篇包括 Journal of Clinical Oncology，Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子 66.675 分，单篇他引 128 次。
科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加 100 余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项。
本内容仅供医疗专业人士阅读
内容策划：郭青青
项目审核：支锦程
参考文献：
[1]. Qing Zhou, et al. Sugemalimab vs Placebo after cCRT or sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. WCLC 2022. OA02.05.
[2]. Zhou Q, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022:S1470-2045(21)00630-6.
[3]. Spigel DR, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(12):1301-1311.
[4]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.2022 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南.
