2019 年，PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗凭借 KEYNOTE-189, KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-407 这三项在肿瘤免疫治疗领域具有标志性意义的 III 期临床研究，一口气在国内获批三个一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）适应证。将国内晚期肺癌的免疫治疗从二线直接升级到了一线，而且覆盖了非鳞 NSCLC 和鳞状 NSCLC，包括了免疫单药一线治疗精选人群（PD-L1 TPS ≥ 1%），以及帕博利珠单抗联合化疗一线治疗不限 PD-L1 表达的全人群。
两年后的今天，国内 PD-1 单抗如雨后春笋般涌现，激动人心。包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等 PD-1 联合化疗一线治疗晚期鳞和/或非鳞 NSCLC 的方案获批进入临床应用。虽然这些适应证获批所基于的临床研究参照了 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 这两个经典的 PD-1 联合化疗一线治疗的 III 期临床研究的的核心设计理念，其结果也并未实现超越，但不可否认的是，与帕博利珠单抗一起，这些 PD-1 单抗改变了无 EGFR/ALK 驱动基因突变晚期肺癌一线治疗的临床实践，加速了晚期肺癌治疗进入免疫治疗时代的步伐。
在这两年间，帕博利珠单抗带给我们另外一场截然不同风味的「盛宴」，近期恰逢 KEYNOTE-042 & KEYNOTE-407 系列研究的适应证在国内获批两周年之际，盘点集中国专家智慧的中国人群数据，或许就能窥出这些研究为帕博利珠单抗在国内生存所带来的巨大竞争优势和优越的耐力的原因。能让我们看见 EGFR/ALK 突变阴性晚期肺癌实现 3 年甚至 5 年长期生存的希望，以及帕博利珠单抗治疗中国患者人群实现长生存的高级别循证医学证据。
单药牛就是牛
2016 年 10 月，KEYNOTE-024 在欧洲肿瘤内科学（ESMO） 大会发布，首次证明相比几十年的标准含铂化疗，帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的不可切除局部晚期或转移性 NSCLC 可以带来显著无进展生存时间 PFS 获益。 广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长、中国胸部肿瘤研究协作组主席 吴一龙教授当时指出，晚期肺癌治疗也许要「变天」，不仅是因为免疫治疗有望取代化疗成为基础治疗，而且可能实现晚期肺癌的「去化疗」。
同时还展示了免疫单药一线治疗可以为精选 NSCLC 人群（PD-L1 TPS ≥ 50% 的晚期 NSCLC）带来 31.9% 的五年生存率。在 2020 年 ESMO 大会上，KEYNOTE-024 中位随访 59.9 个月的总生存 OS 数据发布，结果显示帕博利珠单抗单药一线治疗可以为精选 NSCLC 人群（PD-L1 TPS ≥ 50% 的晚期 NSCLC）带来 31.9% 的五年生存率。该研究结果也于近日发表于美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。
图1：KEYNOTE-024 五年 OS 数据
「肺癌去化疗是我们医生和病人的一个追求，但是这个追求必须有一定的基础」，吴一龙教授认为，「今天针对两类晚期肺癌患者的治疗我们已经可以做到去化疗：一种情况是带有驱动基因突变的 NSCLC 患者，我们已经可以有药可用；第二类就是驱动基因表达阴性的 PD-L1 TPS ≥ 50% 的 NSCLC，是可以单用帕博利珠单抗，完全不需要化疗。」
3 年或 5 年生存率是评估 PD-1 疗效的硬指标
在这两年间，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞和鳞状 NSCLC 的长期 OS 随访结果也相继出炉。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 这两个 2018 年首次公布 OS 阳性结果的 III 期临床研究都在 2021 年公布了三年 OS 生存数据，结果显示 3 年的生存率数据相比含铂化疗对照组都有明显的提升。
图 2：KEYNOTE-189 和 407 的三年 OS 数据
3 年、5 年甚至 10 年的生存率是能体现免疫治疗价值的疗效评估指标。中位总生存（OS）是当前较常用的一个评估抗肿瘤药物的疗效指标，但还不足以全面展现 PD-1 的优势，因为中位 OS 只是一个点，代表了整个人群居中的患者的生存数据，即 50% 的患者达到的生存时间；但免疫治疗存在「拖尾效应」，跟踪时间越长，生存优势相比对照组越发凸显。在这种情况下，中位 OS 就无法准确、全面体现免疫治疗的疗效和其带来的生存价值。
「中国智慧」尽显 KEYNOTE「中国数据」
在这两年间，中国专家牵头开展的研究也展示了帕博利珠单抗治疗中国晚期肺癌人群所带来的长生存数据结果。
由吴一龙教授牵头开展的帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 TPS ≥ 1% 的不可切除局部晚期或转移性 NSCLC 中国人群的研究 KEYNOTE-042 近期也发表了随访 33.0 个月的 OS 数据结果，结果显示帕博利珠单抗单药一线治疗这部分中国人群的两年 OS 率达到 43.8%（对照组 28.2%）。
图 3：KEYNOTE-042 中国扩展人群研究的两年 OS 数据
在今年 9 月的世界肺癌大会（WCLC）上，KEYNOTE-407 中国扩展研究报道了中位随访时间为 28.1 个月的最终 OS 分析结果。在含铂化疗对照组有 65% 的患者在出现疾病进展后接受免疫治疗的情况下， 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗组仍显示了具有持续的 OS 获益，中位 OS 为 30.1 个月，安慰剂联合化疗组 12.7 个月；两组 2 年 OS 率分别为 56.9% 和 31.7%，帕博利珠单抗组显著优于安慰剂联合化疗组。
图 4：KEYNOTE-407 中国扩展人群研究的两年 OS 数据
在 KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-407 获批两周年庆大会上，吉林省肿瘤医院党委书记，吉林省癌症中心主任程颖教授指出，这是目前中国肺鳞癌患者最长随访时间的免疫联合化疗一线治疗数据，显示逾一半的晚期肺鳞癌患者在接受帕博利珠单抗联合化疗一线治疗可活过 30 个月。
KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-407 这两个 III 期临床研究都首次为免疫单药一线或免疫联合化疗一线治疗中国晚期肺癌人群可带来相比含铂标准化疗显著的 OS 获益带来高级别循证医学证据，而且这两个研究还都首次显示可为中国人群带来长期 OS 获益。
l 以高级别循证医学证据证明帕博利珠单抗联合化疗一线治疗可以为 PD-1 表达阴性 EGFR/ALK 驱动基因突变阴性转移性 NSCLC 患者带来 PFS 和 OS 获益，而且可以为部分中国患者带来超过 30 个月的生存期；
l 高级别循证医学证据证明免疫单药一线治疗 PD-L1 TPS 表达阳性晚期 NSCLC 相比化疗可以带来 OS 获益，而且可以为部分中国患者（43.8%）带来超过两年的生存；
l 首次为部分中国晚期肺癌患者（PD-L1 TPS ≥ 1%）实现了「无化疗」，也开启了我国对于精准免疫临床研究和临床实践的探索。
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任，上海市肺部肿瘤医学临床中心主任陆舜教授认为，无论是单药一线治疗，还是联合化疗一线治疗，帕博利珠单抗在晚期肺癌治疗市场都能拿出治疗中国人群的长期生存数据，而这正是帕博利珠单抗当前独一无二的优势，也是医生在临床实践中在选择药物时必须考虑的关键所在，因为用长生存数据说话，对肺癌病人是硬道理。
PD-1 抑制剂之间的差距
帕博利珠单抗凭借 KEYNOTE 五大里程碑研究（KEYNOTE-189、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-407、KEYNOTE-010）驰骋全球晚期肺癌免疫治疗市场，也改写了全球晚期肺癌诊疗指南，改变了临床实践。
而这五大研究对于长期生存的探索则为帕博利珠单抗带来了持久的生命力，因为免疫治疗的魅力和美丽在于其能为部分患者带来长期生存，甚至临床治愈。
同样，KEYNOTE 这五大研究的长生存数据也使其成为其它 PD-(L)1 抑制剂的标杆。
当前，国产 PD-1 抑制剂联合化疗一线治疗晚期肺癌的所有适应证都是基于以中位 PFS 为主要治疗终点的研究，而 PFS 则仅为中位 OS 的一个替代治疗终点。美国食品药品监督管理局可以根据 OS 的替代终点加速批准一个治疗适应证，但前提是必须开展以 OS 为治疗终点的临床研究，并显示 OS 阳性结果。
所以，国产 PD-1 抑制剂尚需像帕博利珠单抗那样证明其联合化疗一线治疗晚期 NSCLC 能带来长期生存，但这需要时间。 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 的三年 OS 率数据是随访了 46.3 个月和 40.1 个月之后得来的，是一个耗时耗力的工程，需要 KEYNOTE 研究所展示出的那种老牛般的兢兢业业精神。
对于爆发力极强的国产 PD-1 抑制剂来说，能否去浮躁，像 KEYNOTE 研究一样沉下心，以「跑马拉松」的决心来完成中位 50 个月甚至 60 个月的 OS 随访跟踪将是一个挑战。
2021 年 7 月国家药品监督管理局药审中心（CDE）出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则 (征求意见稿)》，指出药物上市的根本目的是解决患者需求，药物研发应以患者需求为核心。
KEYNOTE-189、KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-407 研究系列对于帕博利珠单抗能否带来长期 OS 获益的探索显然与未来国内抗肿瘤药物的研发趋势是一致的，也将为未来国内肿瘤免疫治疗药物的研发带来更高的要求，树立了全新的标杆。这也为目前具有显著 OS 价值优势的帕博利珠单抗在国内「活得久」，「活得好」 奠定了基础。
