病史介绍
患者：
女，29 岁，已婚已育，
入院时间：2020.10.08
主诉：
发现左乳肿块 9 月余
现病史：
9 月余前无意中发现左乳肿块，边界欠清，活动度欠佳，无局部红肿、发热、疼痛等不适。1 周前于外院行乳腺彩超示左乳实性肿块 (BI-RADS 4C 类)，左侧腋窝淋巴结影。钼靶示：左乳外上 a 象限钙化斑局部腺体结构扭曲 (BI-RADS 4C 类)；2 右乳外上簇状钙化灶 (BI-RADS 4a 类)。病理穿刺活检示：左乳浸润性癌。为进一步诊治来我院就诊。
既往史：
10 余年前于当地医院行「左乳房肿块切除术」，术后常规病理结果示：乳腺增生。个人史，家族史无特殊。
体格检查：
双乳基本对称，双乳头局同一水平线，无内陷及湿疹样变。双乳皮肤无橘皮征，酒窝征。于左乳 2 点位置，据乳头 2 cm 处可及一肿物，约 7 cmX8 cm 大小，质较硬，活动度尚可，边界欠清，无压痛，右乳内未及明显肿块。双腋下及双锁骨上下未触及肿大淋巴结。
辅助检查：
彩超示 (2020.10.10)：左乳 11-4 点钟范围内可及一低回声，较大一切面位于 1 点钟，范围约 88X11 mm，边界模糊，形态不规则，内回声不均匀，内可及弥漫性点状强回声，CDF1: 内可及 II 级血流信号。左侧乳腺中央区导管扩张。左侧腋窝可探及数个淋巴结回声，较大者 27.3 mmX9.3 mm，皮质增厚，淋巴门偏心，CDFI：内可及 I 级血流信号。提示：左侧乳腺低回声伴弥散性钙化 (BI-RADS 分类 6 类)，左侧腋窝淋巴结肿大 (考虑转移)。
乳腺 MRI 示 (2020.10.10)：左乳外侧象限可见不规则团块状等 T1 长 T2 信号，病变范围约 75 mmX35 cmX85 mm(前后径 X 左右径 X 上下径)，边界清，前缘距乳头约 31 mm，后缘紧邻胸壁，TIC 曲线呈平台型。诊断：左侧乳腺外上象限病变，考虑 BI-RADS 4 级。
胸上腹部 CT 平扫加增强 (2020.10.09)：肝肺未见明显异常。
骨扫描 (2020.10.10)：未见骨转移征象。
超声引导下乳腺穿刺活检 (2020.10.15) 左腋窝淋巴结见转移癌，免疫组化提示乳腺来源。免疫组化：CK5/6（-），E-Cad（+），GATA-3（+），P120（膜+），ER（100% 强+），PR（约 70% 中-强+），HER2（3+），Ki-67（约 30%+），CA15-3（+）。
初步诊断：左乳浸润性乳腺癌，cT3N1M0，IIIA 期，ER(+),PR（+），HER2（+）
诊疗经过
我们给予患者 TCHP 方案新辅助治疗 6 周期；化疗 2 周期后肿块明显缩小，4 周期后复查乳腺 MRI 示：左乳外上象限病变可见不均匀强化，病变范围约 13 mmX8 mmX10 mm(前后径 X 左右径 X 上下经)，边界清，疗效 PR(缩小 85%)。化疗 6 周期后，手术前复查 MRI 示：左乳外上象限病变可见小片状强化，病变范围约 8 mmX5 mmX6 mm(前后径 X 左右径 X 上下经)，边界清。后于 2021.2.22 日行左乳癌改良根治术，术后病理示：(左乳) 外上象限见少量浸润性癌残留，连续浸润灶最大径约 4 mm，周围间质慢性炎细胞浸润伴钙盐沉积及组织细胞聚集，符合化疗后改变，MP 分级 4 级。ER（90% 强+），PR（-），HER2（2+），ki67（2%），切缘均阴性；腋窝淋巴结见癌转移 (2/12)，其中 1 枚为微转移，另一枚为孤立肿瘤细胞，此 2 枚淋巴结均伴有化疗反应。术后病理分期为 pT1aN1miM0, IA 期。术后给予胸壁及区域淋巴结放疗 50 Gy/25 次，继续给与戈舍瑞林卵巢功能抑制联合依西美坦及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，并建议患者应用唑来膦酸 4 mg Q6M。
专家点评
1. 新辅助治疗方案的选择：
虽然患者保乳意愿不强烈，但考虑到该患者原发灶较大（cT3，大于 8 cm）并存在腋窝淋巴结转移（N1），且分子分型为 HER2 阳性，HR 阳性。目前越来越多的循证医学证据证实 HER2 阳性乳腺癌接受新辅助治疗，不仅具有降期等局部优势，更重要的是新辅助治疗后的疗效可以指导我们为该患者选择合理的术后辅助治疗方案，尽可能降低患者的复发转移风险，提高治愈的机会。与患者及家属充分沟通后，同意选择新辅助治疗的模式。那么如何选择新辅助治疗方案呢？首先，在靶向药物的选择方面，根据 NeoSphere 等研究 [1] 的结果，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合不仅显著提高了患者的 pCR 率，并且也有一定的生存获益趋势，且没有带来不良反应的增加，已经成为各大指南推荐的新辅助治疗优先靶向联合方案。另外，对于化疗方案的选择，由于该患者年轻，肿瘤负荷大，首先考虑选择具有更高 pCR 率的联合化疗方案。那么，是选择 TCbHP 还是 AC-THP 呢？对于该患者，在选择治疗方案的过程中，我们要注意几个重要问题：1 尽量快速缩瘤 2 需要关注治疗带来的远期风险如长期心脏不良反应的风险。TRAIN-2 研究 [2]的结果提示 PH 双靶联合或不联合蒽环组新辅助治疗组的总体疗效相当，非蒽环组的心脏毒性明显降低。因此，根据 CSCO 的优选推荐我们选择了 TCbHP 方案进行新辅助治疗。
2. 术后辅助治疗的选择：
该患者术后病理为原发灶少量浸润性癌残留，最大径约 4 mm，MP 分级为 4 级。ER（90% 强+），PR（-），HER2（2+），ki67（2%），腋窝淋巴结 1 枚为微转移，另一枚为孤立肿瘤细胞。根据 KATHERINE 的研究 [3]，新辅助治疗后未达到 pCR 的患者，无论其残存浸润性肿瘤大小，HR 状态，术后 HER2 状态以及是否接受放疗，术后应用 T-DM1 辅助治疗的均有一致的浸润性疾病生存（iDFS）获益，对于该患者，我们推荐首先 T-DM1 治疗。但该患者无法承担 T-DM1 的费用，因此，考虑到双靶治疗给患者带来了非常好的缓解，且 APHINITY 研究 [4]告诉我们对于高危复发风险的患者双靶辅助治疗可以带来 iDFS 的显著获益。因此术后我们继续选择了双靶的治疗。
3. 内分泌治疗的选择：
该患者存在较高的复发转移风险（HER2 阳性，原发灶大于 8 cm，29 岁，N+）。根据 SOFT 和 TEXT 研究 9 年随访的结果 [5]，与单药他莫昔芬（TAM）相比，卵巢功能抑制 [ 卵巢功能抑制（OFS）方式主要包括双侧卵巢手术去势，卵巢放疗去势和药物去势，SOFT&TEXT 研究中应用了曲普瑞林药物去势。]（OFS）联合治疗显著提高了患者的 8 年 DFS 率，且 OFS 联合依西美坦 (AI) 获益更多，DFS 绝对获益提高 7%，在接受化疗亚组获益更加明显 DFS 提高 9.0%。而 TEXT-SOFT 联合分析 9 年随访的结果进一步证实了卵巢功能抑制（OFS）联合 AI 优于 OFS 联合 TAM（DFS 绝对获益 4%），并降低乳腺癌远处转移风险（2.1%）。进一步的 STEPP 分析结果显示，AI 联合卵巢功能抑制（OFS）带来的获益随着复合风险增加而进一步增加，其中高风险亚组及小于 35 岁亚组中具有更大的获益，HER-2 状态不影响 OFS 的疗效 [6]。两组中的安全性基本相当。因此，我们采取了戈舍瑞林联合依西美坦进行内分泌治疗。对于具体的疗程，目前暂定 5 年，至于 5 年后没有复发的情况下是否延迟内分泌治疗，需要考虑患者的治疗依从性，耐受性以及当时的临床研究证据等综合考虑。
4. 骨改良药物的应用
根据 ZO-FAST、AZURE、ABCSG-12，ABCSG18 等研究以及 EBCTCG 荟萃分析的结果提示绝经后或绝经前联合卵巢功能抑制 (OFS) 治疗的患者应用骨改良药物辅助治疗，不仅可以显著改善患者的骨密度，还可以带来 DFS 获益的获益，尤其是显著降低骨转移风险。因此，NCCN 指南推荐对于接受辅助治疗绝经后患者 (自然或诱导) 可以考虑双膦酸盐或地舒单抗辅助治疗。根据目前的证据，应用时间为 2～3 年。
1卵巢功能抑制（OFS）方式主要包括双侧卵巢手术去势，卵巢放疗去势和药物去势，SOFT&TEXT 研究中应用了曲普瑞林药物去势。
参考文献
[1]J, Im SA, et al. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
[2]Honkoop AH, et al. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.
[3] Conte P, et al. Cancer. 2020 Jul 1;126(13):3132-3139.
[4] von Minckwitz G, et al. N Engl J Med. 2017 Jul 13;377(2):122-131.
[5] P.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):122-137.
[6]Regan，et al. J Clin Oncol 2016;34:2221-2231
审批号：CN-84192 有效期：2022-9-13
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