早期HR+乳腺癌病例点评
病史介绍
●患者张某，女性，确诊年龄 31 岁，绝经前，未婚未育。
●既往史：否认慢性病及传染病病史；否认药物及食物过敏史。
●2016.10.12 左乳癌保乳术+左前哨淋巴结活检术+左腋窝淋巴结清扫术，术后病理：乳腺浸润性癌，非特殊型，III 级，淋巴洁可见转移性癌（2/25），可见神经侵犯，未见明确脉管瘤栓；IHC:ER（+，80% 强阳），PR（+，80% 中阳），HER2（2+，FISH 检测-），Ki-67（+20-30%）,pT1cN1M0。
●2016.11.19-2017.4.4 EC-P 方案术后辅助化疗, 共 8 周期，同时应用戈舍瑞林 3.6 mg ih q4w。
●2017.5.9-2017.6.9 局部放疗：左全乳+瘤床加量放疗。
●2017.10 至今 戈舍瑞林 3.6 mg ih q4w 联合依西美坦 25 mg qd 辅助内分泌治疗至今。
●定期复查随诊中，未见明显复发转移征象。
专家点评
该患者是一例绝经前的早期 HR +/HER2-乳腺癌 (T1cN1M0)，是所有乳腺癌中最常见的类型，约占 70% 左右，在既往的临床实践中，预后最好。回顾该患者的临床病理指标，有淋巴结阳性、肿瘤 III 级、高 Ki-67、年轻等与复发风险密切相关的因素，属于术后复发的中高危人群。
2018 年 N Engl J Med 发表 SOFT 和 TEXT 研究 1 的 9 年随访结果再次证实，使用卵巢功能抑制（OFS）联合依西美坦（AI）显著提高了总体人群疾病的预后。与 OFS 联合他莫昔芬（TAM）相比，OFS 联合芳香化酶抑制剂依西美坦显示出无病生存持续的改善，8 年 DFS 率分别为 82.8% 和 86.8%（HR = 0.77，95%CI：0.67-0.90，P = 0.0006），绝对获益为 4%，8 年 DRFI 分别为 89.7% 和 91.8%（HR = 0.80，95%CI：0.65-0.96），绝对获益为 2.1%；HER2 阴性患者（总人群 86%）中，OFS+AI 改善所有亚组的疾病预后；对于 HER2 阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS+AI 获得了显著的临床获益，在 TEXT 和 SOFT 研究中，无病生存绝对获益率分别为 6.9% 和 9.2%，无远处复发间期绝对获益分别为 5% 和 7%。且基于 SOFT 和 TEXT 研究 8 年随访的 STEPP 分析显示 2，OFS+AI 相较于 OFS+TAM 在中高危患者中可以提高 8 年 BCFI 的绝对获益率达 4%-15%。基于以上研究数据，2019 年 St. Gallen 共识指出，可以考虑使用 OFS 的因素包括：年龄 ≤ 35 岁、接受化疗、淋巴结阳性、多基因检测结果不良 3。目前国内外指南及共识一致推荐 OFS 联合 AI/TAM 作为高/中危、绝经前 HR+/HER2-早期乳腺癌的标准治疗方案。
①卵巢功能抑制（OFS）方式主要包括双侧卵巢手术去势，卵巢放疗去势和药物去势，SOFT&TEXT 研究中应用了曲普瑞林药物去势。
关于 OFS 在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。由于没有 OFS 不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及 SOFT/TEXT 试验的长期随访结果，建议 OFS 辅助内分泌治疗的疗程为 5 年，短于 5 年但超过 2 年的应用也有获益。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 版）》4 推荐的 OFS 疗程为 2-5 年。2019 年 St. Gallen 专家共识、2019 年 CSCO-BC 指南、2016 年 ASCO 关于 OFS 的指南更新以及 2017 年 BCY3 指南推荐的疗程为 5 年。
对于接受化疗的早期绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，使用 GnRHa 的起始时间（同步化疗还是等化疗结束且确认绝经前状态后序贯使用）一直存在较多的争议。化疗后序贯 OFS 和化疗同步 OFS 两种治疗方案的临床疗效相当，目前所报道的大部分研究为化疗后序贯应用 OFS，其中多数取得了较好的临床疗效，如 IBCSG8、ZIPP、SOFT、ASTRRA、HOBOE-2 等研究；化疗同步开始 OFS 研究相对较少，如 TEXT 研究。在 TEXT 研究中，计划接受化疗的患者接受 OFS 同步化疗的治疗方案。结果显示，OFS 联合 AI 和 OFS 联合他莫昔芬的 5 年无病生存率分别为 89.8% 和 84.6%5，8 年无病生存率分别为 86.8% 和 82.8%1。SOFT 研究入组的患者如接受化疗，则在末次化疗后 8 个月内确认绝经前状态后再接受 OFS。结果显示，OFS 联合 AI 和 OFS 联合他莫昔芬的 5 年无病生存率分别为 84.3% 和 80.6%5，8 年无病生存率分别为 85.9% 和 83.2%1。两种治疗方案的疗效相当。此外，TEXT 和 SOFT 两组患者接受内分泌治疗的依从性相当。目前只是间接比较化疗序贯 OFS 及化疗同步开始 OFS 两种治疗方案的疗效，并没有头对头研究去探讨该问题。根据 HR+/HER2-乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案；GnRHa 可以在化疗后直接序贯使用；GnRHa 同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用 GnRHa。
本例患者未婚未育，在化疗过程中给予 GnRHa 进行短暂的卵巢抑制，以期降低化疗引起的卵巢功能不全，对卵巢功能保护有一定作用。辅助治疗阶段，予以戈舍瑞林联合依西美坦强化内分泌治疗，更好地优化和规范 OFS 治疗，可以提升患者的临床获益。
参考文献
1.P.A. Francis, et al. N Engl J Med. 2018;379(2):122-137.
2.Reganmm, Francispa, Paganio, et al. Absolute improvements in freedom from distant recurrence with adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with HR+/HER-2 negative breast cancer:results from TEXT and SOFT[J]. J Clin Oncol, 2018,36(suppl15): 503-503.
3.Primary Therapy of Early Breast Cancer. Evidence, Controversies, Consensus. 16th St.Gallen International Breast Cancer Conference 2019 Consensus.
4. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019 年版），中国癌症杂志，2019 年第 29 卷第 8 期
5.Pagani O, et al. N Engl J Med. 2014;371(2):107-118.
审批号：CN-84234 有效期：2022-8-26
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