近日，世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布了 2020 年全球最新癌症负担数据，预估全球乳腺癌新发病例高达 226 万例，而肺癌为 220 万例，也就是说，乳腺癌取代肺癌，首次成为全球第一高发癌症[1]。
庆幸的是，乳腺癌经过充分治疗是可以被治愈的，早期治愈也是临床医生和患者最终的治疗目标。
HR+乳腺癌占总体人群的 65%-75%[2]，对于这部分患者，在过去的几年中，早期阶段的强化治疗手段比较局限，主要包括 卵巢功能抑制（Ovarian Function Suppress，OFS）、内分泌延长治疗。
然而这几年 CDK4/6 抑制剂逐渐崛起，不再满足于晚期乳腺癌的布局，进军 HR+/HER2-早期辅助治疗的研究层出不穷。
那 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗能否为早期患者带来新的治愈希望，monarchE、PALLAS 和 PENELOPE-B 三个临床研究给出了不同的回答。
MonarchE 研究
MonarchE 是 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 联合标准辅助内分泌治疗方案（Endocrine Therapy，ET）用于 HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的一项随机、开放标签的国际多中心 III 期临床研究，旨在评估联合治疗的疗效和安全性。
研究一共纳入了 5637 例早期高危患者，入组必须满足条件：病理腋窝淋巴结（ALN）阳性 ≥ 4 个；
或阳性腋窝淋巴结数为 1 至 3 个且至少具有以下一种高风险特征：原发性浸润性肿瘤 ≥ 5 cm；肿瘤组织学分级 3 级；或中心实验室检测的 Ki67 指数 ≥ 20%。
在 2020ESMO 大会上，monarchE 公布了中位随访 15.5 个月的结果，abemaciclib+ET 和单独 ET 相比，能 显著改善 2 年无浸润性疾病生存（Invasive Disease-Free Survival，IDFS）（92.2% vs. 88.7%），有 3.5% 的绝对获益，显著降低 25.3%的 IDFS 风险，而在不良反应方面和既往的研究一致，并未观察到新的安全性信号 [3]。
趁热打铁，MonarchE 在 2020 SABCS 大会上再次公布了其随访 19.1 个月的数据，ITT 人群中， abemaciclib+ET 组与单独 ET 组相比，2 年 IDFS 率提高 3.0%（92.3% vs. 89.3%），IDFS 风险降低 28.7%，有显著的统计学意义和临床意义的改善。
而在高 Ki67（≥ 20%）的肿瘤患者中，在 abemaciclib+ET 治疗对比 ET 绝对获益高达 4.5%（91.6% vs. 87.1%，），提示高 Ki67 可能是选择 CDK4/6 抑制剂辅助治疗目标人群的一个疗效预测性指标 [4]。MonarchE 的结果振奋人心，为 HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者辅助治疗提供了新的思路。
然而同样是 CDK4/6 抑制剂在早期辅助治疗的探索，在 2020ESMO 大会上公布的 PALLAS 研究结果却不尽人意。
PALLAS 研究
PALLAS 研究同样是一项随机、开放标签的国际多中心 III 期临床研究，将 5,760 例 II-III 期 HR+/HER2-早期乳腺癌患者随机分为两组，分别接受 2 年 palbociclib+ET 和单独 ET 治疗。
中位随访 23.7 个月，3 年的 IDFS（88.2% vs. 88.5%）和无远处复发生存（Distant Recurrence Free Survival，DRFS）（89.3% vs.90.7%）均未见显著差异，也就是说 palbociclib 联合内分泌治疗并未给早期乳腺癌患者带来治疗获益。
在亚组分析中，无论是临床高风险还是低风险亚组，联合治疗均未提示有明确的 IDFS 获益 [5]。
PALLAS 研究的失利还没来得及完全消化，2020 SABCS 又一次公布了 PENELOPE-B 研究失败的结果。
PENELOPE-B 研究
PENELOPE-B 也是一项随机、开放标签的国际多中心 III 期临床研究，旨在评估 palbociclib 联合标准辅助内分泌治疗在 HR+/HER2-新辅助化疗后高复发风险原发乳腺癌的疗效及安全性。
研究纳入标准是在接受含紫杉类的新辅助化疗后未获得病理完全缓解（pCR），且有复发高风险（CPS-EG 评分 ≥ 3 或 2 且 ypN +）的患者，一共纳入了 1250 例，1:1 随机接受 1 年的 palbociclib 或安慰剂联合内分泌治疗，主要研究终点为 IDFS。
中位随访 42.8 个月， palbociclib+ET 对比单独 ET 治疗的 3 年预期中位 IDFS 分别为 81.2% vs. 77.7%（HR = 0.93，p = 0.525），没有显著的统计学差异，亚组分析也未能观察到 palbociclib 在不同亚组人群中有明显获益，次要研究终点总生存（overall survival，OS）两组间也无显著差异 [6]。
也就是说，PENELOPE-B 的现有的结果并不支持在内分泌治疗基础上增加 1 年的 palbociclib 治疗。
CDK4/6 抑制剂的辅助治疗尝试，结果却大相径庭，分析其主要原因可能有以下几点：
01 对高危人群的筛选方法不同
monarchE 和 PALLAS 研究都用 TNM 分期来进行筛选， monarchE 的入组人群有更高的疾病复发风险，而 PENELOPE-B 采用 CPS-EG 评分筛选出新辅助化疗后高复发风险的患者。三个研究的入组人群基线特征存在差异，到底哪一部分患者更合适接受 CDK4/6 抑制剂辅助治疗，值得被挖掘。
02 用药时长不同
monarchE 和 PALLAS 研究都用的是 2 年 CDK4/6 抑制剂联合标准的内分泌治疗，而 PENELOPE-B 用药时长是 1 年，过短的疗程可能影响药物的疗效。早期辅助 CDK4/6 抑制剂的用药时长尚无定论，可以期待 NATALEE 研究 ribociclib 3 年辅助治疗的结果公布。
03 药物机制和疗效的不同
虽然目前 3 种 CDK4/6 抑制剂尚无头对头的研究，不能通过跨试验比较得出疗效存在差异，但已经有基础研究结果表明不同 CDK4/6 抑制剂在药物作用机制上还是有所差异的，例如 abemaciclib 对 CDK4 的抑制比对 CDK6 的抑制能力更强，而 palbociclib 则对两者的抑制强度相当 [7]，并且 abemaciclib 对 CDK9 也有一定的抑制作用 [8]。药理上的不同是否会带来疗效和安全性上的差异，需要更多的研究证据。
04 治疗依从性不同
monarchE 中位随访 19.2 个月时 abemaciclib 停药率为 28%，PENELOPE-B 中 palbociclib 停药率为 20%，而 PALLAS 中 palbociclib 早期停药率高达 42%，除了药物中断率不同，药物剂量调整比例也有所差别，患者治疗依从性不同，药物剂量强度不够可能导致疗效不佳。
05 随访时间不同
PENELOPE-B 是随访 42.8 个月的研究数据，随访 2 年时 IDFS 有联合组 4.3% 绝对获益 , 随着随访时间的延长绝对获益率逐渐降低，随访 4 年获益仅 0.6%，monarchE 随访 15.5 个月时的 IDFS 有 3.5% 绝对获益，延长 3.6 个月随访，绝对获益为 3.0%，虽然在统计学上仍有显著差异，但 HR+/HER2-乳腺癌在 2-3 年时会有一个复发高峰，可能需要更长的随访时间来得到比较成熟的证据。
CDK4/6 抑制剂在辅助治疗的研究给 HR+/HER2-早期乳腺癌带来了新的希望，但是现在仍存在很多悬而未决的问题。
比如：
三个研究中仅 15%-20% 的患者接受 OFS 强化内分泌治疗，对于这部分中高危患者提高 OFS 比例是否会改变研究结果？
同样是内分泌辅助强化，OFS 和 CDK4/6 抑制剂该如何选择？
是否需要两者联合治疗？
哪一部分患者是 CDK4/6 抑制剂辅助强化的适宜人群？
强化治疗的最佳时长是多久？
有没有生物标志物可以预测 CDK4/6 抑制剂的疗效？
所以，后续需要更多的临床研究去探索 CDK4/6 抑制剂能否引领 HR+/HER2-乳腺癌早期治愈之路。
参考文献
1. https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/
2. Rugo HS. Ann Oncol 2008;19:16-27.
3.2020ESMO LBA5 abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2-, node-positive, high risk, early breast cancer (monarchE)
4.2020SABCS GS1-01 Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer
5.2020ESMO LBA12 PALLAS: A randomized phase III trial of adjuvant palbociclib with endocrine therapy versus endocrine therapy alone for HR+/HER2- early breast cancer
6.2020SABCS GS1-02 Phase lll study of palbociclib combined with endocrine therapy in patients with hormone-receptor-positive, HER2-negative primary breast cancer and high relapse risk after
neoadjuvant chemotherapy: First results from PENELOPE-B
7.Dickler et al. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-5224
8.Hafner M et al. Cell Chem Biol. 2019 Aug 15;26(8):1067-1080
审批号：CN-71918 有效期：2022-1-12
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