经肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗已成为目前国内原发性肝细胞癌（HCC）非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的肝癌治疗方案。2008—～2009 年中国肝癌特征和治疗分析调研结果显示我国的肝癌病人接受的治疗中，介入治疗占 61.9%，手术治疗占 50.38%1。
在 2019 年我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》中，肝癌手术切除的指证从早期的 Ia 期小肝癌一直扩展到无肝外转移但伴有血管侵犯的 IIIa 期肝癌，而消融和肝动脉栓塞化疗（TACE）这种介入治疗手段则覆盖了 Ib 至 IIIb 期肝癌，包括了当前治疗预后差伴有门静脉癌栓的肝细胞癌。在 IIb 和 IIIa 期 HCC，TACE 被推荐作为主要治疗手段 2。
图 1.《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》中所推荐的 TACE 治疗覆盖的肝癌临床分期
但是， TACE 治疗中晚期肝癌也存在局限性。一方面 TACE 单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另一方面 TACE 会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担 3。
近两年来，以仑伐替尼为代表的新一代抗肿瘤小分子靶向药物，以及 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物正在从根本上改变肝癌治疗理念和临床实践。而这两者的联合也为 HCC 系统性治疗疗效带来了革命性的飞跃。比如，仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂治疗不可切除晚期 HCC 的总生存期可以达到 20 个月以上，客观缓解率（ORR）也可以达到 46%4。
在肝癌靶向和免疫治疗药物蓬勃发展并正改变中晚期肝癌临床实践的今天，以 TACE 为代表的肝癌介入治疗界也自然面临着前所未有的「压力」。今年 3 月 1 日，纳入肝癌靶向药物乐卫玛（甲磺酸仑伐替尼）和多个免疫治疗药物的新版国家医保报销目录正式启用，系统治疗全面渗透于肝癌的全程治疗已是不争的现实，其与各局部治疗的联合也代表了中晚期肝癌治疗的主流趋势。
苏州大学附属第一医院介入治疗科主任医师朱晓黎教授指出，无论是外科还是介入，拥抱变化，顺势而为是当下学科发展之必经之路，也是更上一层楼的巨大机会，但在此过程中，如何求变，如何「痛并快乐」地前行显然是这两者都必须面对的「高考命题」，尤其是对于尚未正式成为一门学科的介入治疗来说，平稳地冲在这股巨浪的最前沿且不被淹没关系到其未来的「命运」。
联合治疗为 TACE 开辟新天地
朱晓黎教授：TACE 治疗是中晚期肝癌的基础治疗，但是单纯依靠介入治疗是不够的，最新的一些研究结果也显示，系统药物联合介入用于中晚期肝癌的治疗具有更高的有效率，在降期转化和手术切除方面显示了巨大的临床应用潜力。
由上海东方肝胆医院开展的全球首个甲磺酸仑伐替尼联合 TACE 治疗不可切除的肝细胞癌的回顾性对照研究结果今年发表于《Hepatology International》。
图 2.中国回顾性分析：TACE 联合仑伐替尼可显著改善患者生存
研究结果显示，TACE 联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌较单纯 TACE 组可显著延长总生存 (2 年 OS 率: 79.8% vs. 49.2%, P = 0.047)，无进展生存期（PFS）(1 年 PFS 率: 78.4% vs. 64.7%; 2 年 PFS 率: 45.5% vs. 38.0%, P < 0.001)，和肿瘤客观缓解率（68.3% vs. 31.7%, P < 0.001）5。
朱晓黎教授指出，甲磺酸仑伐替尼的一大优势在于起效快，在亚洲人群中耐受性良好。研究表明，对于肿瘤负荷超过 Up-to-seven 标准的 Child-PughA 的中期肝癌患者，起始使用仑伐替尼治疗并在二线接受 TACE 等治疗的患者的 ORR, PFS 和 OS 要优于起始接受 TACE 治疗的患者6。
「对于这类中期 HCC 患者，或者韩氏『Six-and-twelve』模型（即肿瘤大小 + 数量之和）超过 6 分的中国肝癌分期（CNLC）ⅡB 期患者，临床一般会尽早使用 TACE 联合仑伐替尼治疗，使患者获得最终的生存获益。」
图 3.超出 Up-to-Seven 标准的中期 HCC， 仑伐替尼起始治疗显著提升 ORR, PFS 和 OS
今年由中国医师协会介入医师分会制订的 2021 年更新版《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》已推荐 TACE 联合靶向治疗高肿瘤负荷的中期 HCC，以及仑伐替尼一线治疗肿瘤负荷超出 Up-to-seven 标准的中期肝癌 7。
图 4.2021 年版《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》已推荐 TACE 联合靶向用于 HCC 中期治疗
虽然 TACE 现在确实广泛应用于肝癌临床治疗，但却面临各级医院，甚至乡镇医院「铺天盖地」开展 TACE 治疗所带来的质量参差不齐的问题。
朱晓黎教授认为，我们一定要推广 TACE 治疗的标准化和规范化临床实践，并要明确哪些 HCC 病人适合接受 TACE 治疗，哪些病人则并不适合。对于不适合的患者，TACE 治疗不但无法带来获益，反而还可能会损害肝脏功能。
2018 年 6 月，由中国医师协会介入医师分会制订的《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南》正式发布，填补了我国多年来在该术式上缺乏规范和标准的空白，对我国介入医学的发展及介入医学在一些肿瘤领域的深入应用具有推动作用。2021 年 4 月，更新版指南不但纳入了最新的 TACE 联合系统治疗的推荐，而且也强调了严格控制 TACE 的适应证，以及对于操作的要求，尤其是强调了要超选择插管至肿瘤的供养血管内的栓塞治疗。
图5.2018 年肝细胞癌首个 TACE 临床实践指南正式发布和 2021 年中国肝细胞癌 TACE 临床实践指南更新要点
朱晓黎教授指出，目前 TACE 技术本身已经趋于极致，需要强调的是规范化治疗。要做好 TACE 治疗，首先要把握适应证，根据指南推荐和患者实际情况判断是否适合 TACE 治疗；其次是选择合适的 TACE 方式，利用微导管等器械以及术中 DSA 的类 CT 栓塞导航功能，在实施精细 TACE 杀灭肿瘤的同时，尽大可能保护患者的肝功能；第三是考虑联合治疗，联合靶向、免疫治疗可以减少 TACE 的次数，保护肝功能，提高患者 OS 和生活质量。
朱晓黎教授认为，介入科医生需要了解的知识范围可能比其它专科更广。而且，除了临床实践，临床科研也很重要。据朱晓黎教授介绍，其所在中心开展的临床研究课题发现，对于肿瘤负荷较大或数目较多的肝癌患者，尽早采用 TACE 联合靶向和免治疗常可改善预后，而对于合并门脉主干癌栓的患者，在使用 TACE 联合仑伐替尼和免疫治疗前先改善门脉循环可以获得更好的效果。
「对于介入科医生来说，这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代。介入医生必须要牢牢掌握 TACE 技术，加强基本功，并在此基础上向其它科室学习靶向和免疫治疗的应用，这样未来才能有一席之地」，朱晓黎教授认为。
参考文献
1.司增梅,王广志,王建华, 肝癌介入治疗与转移和复发的研究及进展, 中华介入放射学电子杂志 2015 年 2 月 第 3 卷 第 1 期 Chin J Inter Rad (Electronic Edition), Fedruary 2015,Vol.3,No.1· p42·
2.《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》
3.《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》
4.Andrew X. Zhu et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2020 ASCO. Abstract 4519
5.Zhigang Fu, Xiaowei Li, Jiaming Zhong, et al. Lenvatinib in combination with transarterial chemoembolization for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a retrospective controlled study[J]. Hepatol Int. 2021 ;15(3):663-675
6.Kudo M et al., Lenvatinib as an Initial Treatment in Patients with Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Beyond Up-To-Seven Criteria and Child–Pugh A Liver Function: A Proof-Of-Concept Study
Cancers 2019, 11, 1084; doi:10.3390/cancers11081084
7.中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南(2018版）
