免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）治疗为晚期肿瘤带来了革命性突破，有效延长晚期肿瘤患者的生存期。
然而，免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）的发生也不容忽视，它们几乎可以累及所有器官系统，限制了临床药物获益，严重者甚至危及患者生命。
临床约 40% 的肿瘤患者使用 ICIs 后会不同程度地出现皮疹、间质性肺炎、肠炎、肝炎、甲状腺炎等各种 irAEs。其中皮肤、肠道、内分泌、肺部和肌肉骨骼的 irAEs 相对较常见，而心血管、血液、肾脏、神经和眼部的 irAEs 则较少见。
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01、irAEs 的发生机制
ICIs 主要包括 PD-1/PD-L1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂。
PD-1/PD-L1 抑制剂的作用机制在于阻断 PD-L1 与 PD-1 的结合，重新激活 T 细胞，以恢复 T 细胞的肿瘤杀伤作用。但 T 细胞一旦被激活，不仅会攻击体内的癌细胞，还会损伤正常的组织细胞。
而 CTLA-4 是 T 细胞上的一种跨膜受体，CTLA-4 与 B7 分子结合后诱导 T 细胞无反应性, 参与免疫反应的负调节。
总之，T 细胞是肿瘤免疫的核心！irAEs 的发生机制也离不开 T 细胞。
打破机体自身免疫耐受，促进原有自身免疫的发展，形成自身反应性 T 细胞及自身抗体；
交叉免疫反应：由于肿瘤细胞与机体正常组织具有共同抗原，由 ICIs 激活的 T 细胞在攻击携带相应肿瘤抗原的肿瘤细胞的同时，可攻击表达相应抗原的正常组织；
活性增强的 T 细胞可释放大量细胞因子；
非靶效应：ICIs 可与某些特定组织结合，具体机制不清；
微生物群：微生物群中某些细菌种类的富集可以预防或诱导炎症反应综合征，在 ICIs 治疗下，促炎作用加剧。
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02、多部指南共推 irAEs 优质管理
早期识别并正确处理 irAEs 对实现免疫抗肿瘤效应最大化和改善患者结局具有重要作用。
目前已有多个关于 irAEs 管理的指南发布：
2017 年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布了《免疫治疗的毒性管理：ESMO 诊断、治疗和随访临床实践指南》，对 irAEs 的处理给出了专业建议。
2017 年 11 月 21 日，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）在 JITC 杂志上发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。这是第一部由肿瘤免疫治疗领域专家组织撰写、多学科参与的 irAEs 管理共识。
2018 年，美国临床肿瘤学会 (ASCO) 联合美国国家综合癌症网络 (NCCN) 发布了《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》，指南涉及主要内容包括肿瘤免疫治疗相关的皮肤毒性，胰腺毒性，内分泌毒性，神经系统毒性以及肌肉骨骼毒性的管理，系统介绍和讨论不良反应的管理流程。
2019 年 4 月 26 日，中国专家学者推出首部《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，该指南是继 ESMO、SITC、NCCN 和 ASCO 四大国际组织发布 ICIs 毒性管理共识/指南后发布的全球第五个指南，更是中国首部关于 ICIs 治疗的临床管理指南，填补了免疫治疗缺乏中国元素的不良反应管理指南的空白，同时也是首部针对泛瘤种编写的 CSCO 指南。
2021 年 4 月 23 日，2021 CSCO 指南会在北京盛大召开，对《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》进行了更新。
03、irAEs 的分级治疗策略
CSCO 指南将 irAEs 分为 5 个级别：
G1 为轻度毒性；
G2 为中度毒性；
G3 为重度毒性；
G4 为危及生命的毒性；
G5 为与毒性相关的死亡。
这基本与美国《常见不良反应术语评定标准 (CTCAE-4.03)》的不良反应分级相对应。
其总体治疗原则如下：
图源：2021CSCO 免疫检查点抑制剂毒性管理指南
在临床实践中，根据不良反应的严重程度来决定是否停药或使用糖皮质激素或免疫抑制治疗：
G1：可在密切监测下继续 ICIs 治疗，但神经及一些血液系统的毒性反应除外。
G2：停止 ICIs 治疗，直到症状和/或实验室指标恢复到 1 级毒性反应或更低水平；若一周仍未缓解，可给予糖皮质激素（泼尼松 0.5～1 mg/kg/d 或等剂量的其他激素）。
G3：停止 ICIs 治疗并开始使用高剂量糖皮质激素（泼尼松 1～2 mg/kg/d 或甲泼尼龙 1-2 mg/kg/d）；糖皮质激素减量应持续 4-6 周以上；如果使用高剂量糖皮质激素 48-72 小时后症状没有改善，可选择英夫利昔单抗（Infliximab）。当症状和/或实验室指标恢复到 1 级毒性反应或更低水平，可以恢复 ICIs 治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者。同时不推荐进行 ICIs 剂量调整。
G4：永久停止 ICIs 治疗，同时高剂量糖皮质激素（泼尼松 1～2 mg/kg/d 或甲泼尼龙 1-2 mg/kg/d）。
04、皮肤 irAEs
反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）
胃肠道 irAEs
肝脏 irAEs
内分泌 irAEs
肺部 irAEs
肾脏 irAEs
胰腺 irAEs
心脏 irAEs
05、毒性管理千万注意这 5 点
irAEs 的早期诊断和适当管理至关重要。其中包括积极预防、基线评估、早期发现、及时治疗、动态监测「五位一体」，任何一个环节都应当引起足够重视。
图源：参考文献 1
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参考文献：
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[8] 2021CSCO 免疫检查点抑制剂毒性管理指南.
