【编者按】肾上腺皮质癌（Adrenocortical carcinoma，ACC）是一种孤立的恶性肿瘤，从上世纪末开始受到越来越多的关注。本篇文章对这个领域最新的研究进展进行了综述。
既往认为是Wnt/β-连环蛋白和IGF-2信号通路发生改变，导致ACC的发生，但是最近的研究结果表明，这些改变不足以导致恶性肾上腺肿瘤的发生。因此，参与ACC发病过程的主要机制目前还不明确。
为了明确诊断，需要进行系统的激素测定和详细的影像学检查。对于大多数ACC患者，通过CT或者MRI检查（必要时可以进行功能磁共振检查）就可以明确肿瘤是否具有自主分泌的特点，且能够鉴别肾上腺肿瘤的良恶性。
局限性肿瘤可以通过外科手术治愈。我们推荐熟练的外科医生进行肾上腺肿瘤全切和局部淋巴结清扫术。病理报告应该描述病变是否肾上腺来源的组织（比如类固醇因子-1染色阳性）、提供韦斯评分、切除的情况及反映肿瘤增殖标志物Ki67的定量描述，以指导下一步治疗。即便肿瘤已经完全切除，还是会经常出现复发的现象，联合米托坦治疗可以改善预后，但是否所有的患者都能从这种治疗模式中获益，目前还不清楚。
终末期ACC患者，米托坦仍然是标准治疗方案。基于FIRM-ACT的研究结果，目前相对成形的一线治疗方案是细胞毒性药物方案，包括米托坦、依托泊苷、阿霉素和顺铂联合应用。尽管如此，大多数ACC患者病情还会进展，甚至需要抢救治疗。因此，急需新的治疗理念出现。国际上也一直在不遗余力的努力，包括广泛使用的“omic方案”及下一代的基因测序，这些都可能有助于我们了解ACC的发病机制，有望产生更好的治疗方案。
流行病学
ACC是一种比较少见且具有高度侵袭性的恶性病变，发病率为0.7-2.0人/年·百万人。可发生于任何年龄，高峰年龄为40-50岁，女性发病率稍高（55%-60%）。儿童的发病率在巴西南部最高，患病率高达0.27%，主要由于特异性TP53基因种系突变（R337H）。
分子机制
关于ACC发病机制的分子学研究在近些年有很大进展，但是结果仍是不尽人意。
迄今为止，ACC患者中最常见的分子修饰是IGF-2过度表达和Wnt/β-连环蛋白通路持续激活。在散发性ACC患者中，IGF-2的过表达主要原因是来源于父亲的等位基因复制，与11p15上的表观遗传印迹发生修饰有关。体外研究中，通过阻断IGF-1受体从而抑制IGF-2的信号通路，可以导致ACC细胞增殖。
在肾上腺腺瘤和ACC患者中均发现有Wnt/β-连环蛋白通路的激活，主要是由于编码β-连环蛋白的基因发生突变。ACC患者中，β-连环蛋白的激活主要通过β-连环蛋白核染色进行证实，β-连环蛋白的激活和ACC患者的总体生存率下降有关，提示β-连环蛋白染色具有重要的临床诊断价值。
在转基因模型中IGF-2的过表达并不能导致肾上腺肿瘤的发生，尽管IGF信号通路已经被激活。Wnt/β-连环蛋白在肾上腺皮质被激活，导致肾上腺肿瘤的发生，但是仅有一部分患者出现恶性征象。同样，如果IGF-2过表达和Wnt激活联合作用，则仅产生轻度恶性病变的基因模型。
类固醇因子（SF-1）在肾上腺的出现和发生过程中具有重要的作用，在肾上腺肿瘤的患者中经常出现过表达。此外，SF-1能够促进肾上腺皮质细胞增殖。ACC患者中SF-1高表达和不良预后相关。因此，SF-1有可能成为一个重要的治疗靶目标，因为体外研究表明SF-1的反向激动剂可以抑制肾上腺皮质细胞的增殖。
儿童ACC患者中大约有50%-80%发生TP53肿瘤抑癌基因种系突变，提示Li-Fravmeni综合征的患者最终容易进展成为各种恶性病变。成人ACC患者中携带发生种系突变的TP53基因的机率比较少（<4%），但是如果出现突变，那么就非常有意义。
这一现象给我们提出了一个新问题，那就是对于成人ACC患者我们是否需要进行TP53突变基因的筛选，因为TP53基因突变可能影响到将来的治疗，也决定了是否要对他们的亲属进行筛选。
进一步研究发现，50%以上的成人ACC患者的肿瘤组织中TP53基因发生体细胞突变，或者发生TP53基因位点杂合子丢失，而发生TP53突变的肾上腺肿瘤和侵袭性表型相关。最近的一项研究表明，3.2%的ACCs患者病因和错配修复基因发生种系突变有关，这个基因的突变是Lynch综合征致病基因之一。
研究基因表达谱有助于进一步了解ACC发病的分子机制。转录基因组的数据无监督聚类分析可以鉴别出预后不一样的患者。此外，DL7和PINK1基因的表达有助于鉴别肾上腺皮质肿瘤的良恶性。
BUB1基因和PINK1基因联合检测有助于对ACC进行亚组分型，不同亚组预后有很大的差异。伴有高血压低血钾的患者要进行醛固酮/肾素水平的测定。尽管这种方法的诊断价值还没有被证实，但是我们目前还是认为它是有帮助的，因为它可能提示损伤是来源于肾上腺皮质，提示可能是恶性病变，同时也证明肾上腺能够自主分泌糖皮质激素。
参与ACC发病机制的其它可能通路有Notch信号通路发生改变，及肾上腺皮质microRNA谱发生修饰。另外值得注意的是，血清高浓度的miR4835p可能是ACC不良预后的一个比较有用的生物学指标。此外，与肾上腺腺瘤相比，发现在ACC的患者存在CPG甲基化，提示CPG岛甲基化可能会引起抑癌基因表达受抑制，并且和ACC患者的预后呈负相关。
诊断检查
最近的几个综述已经基本覆盖了肾上腺病变的诊断检查，在此我们仅对检查的原则进行总结，并注重强调了最近一些新进展。
内分泌检查
2005年，欧洲肾上腺肿瘤网络研究(ENSAT)给出了术前需要进行的实验室检查。包括基础血清皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、17-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮、雌二醇、地塞米松抑制试验及尿游离皮质醇的测定。
如果术前没有进行这些检查，术后要定期评估是否出现肾上腺功能衰竭。ACC患者中约80%伴有激素自主分泌的特点。近些年常规采用的尿类固醇代谢产物分析有可能提高这一特点的检出率，且可作为监测早期复发的指标。相反，如果肾上腺肿块很大但没有自主分泌功能，那么诊断ACC的可能性不大。
影像学检查
联合内分泌功能检查，先进的断层CT基本可以在术前使大多数ACC患者得到正确的诊断。肿块大小可以作为标准来区分肿瘤性质，ACC患者的肾上腺肿瘤体积多大于11cm，而大多数腺瘤患者肿瘤体积小于5cm。肿瘤直径在3-10cm时，进行诊断时相对要慎重一些。然而，当前单靠影像学检查方法尚无法准确地描述肾上腺肿物的位置，比如ACC。
但是最近15年，有许多研究认为进行非增强CT检查时，CT值等于10HU作为良性病变的诊断分界点。因为，在进行ACC患者的研究时，发现51例ACC患者中，没有一例肾上腺肿物的CT值小于13HU。然而，增强CT检查时，一般注射造影剂后10-15分钟时，造影剂洗脱掉50%，此时如果肿块的CT值仍大于35HU，那么诊断的准确性明显提高。与上述增强CT相比，MRI成像技术可以达到同样的准确性，这一技术包括MRI化学移位和洗脱分析，可惜目前相关的研究相对甚少。
研究中，获取标准的CT扫描要比获取MRI扫描更容易。此外，术前要进行肾上腺和胸部联合CT扫描，以明确是否出现了转移灶。因此，除了孕妇以外，我们常规推荐进行肾上腺CT扫描。尽管肾上腺超声检查（包括对比-增强技术）的价值没有得到充分认证，但是，在对一些患者的随访研究中发现，超声检查技术在鉴定是否伴有肝脏转移方面有一定的作用。
在诊断有困难的患者中，进行功能影像学检查常常会有帮助。事实上，几乎所有的ACC患者都具有高水平的18-氟脱氧葡萄糖摄取功能，然而在肾上腺转移癌和嗜铬细胞瘤患者中，甚至一些肾上腺腺瘤患者中也会出现18-氟脱氧葡萄糖摄取增强的现象。
在进行PET-CT检查时，对于肾上腺皮质来源的病变可以用美托咪酯作为示踪剂，因为美托咪酯可以与肾上腺皮质上的CYP11B酶特异性结合，CYP11B酶是催化皮质醇合成通路过程中的最后一步。目前这种方法仍在试验阶段，不过其特异性很高，但是最近的一些数据表明这种方法对诊断ACC患者的敏感性要低于腺瘤患者。
所有可疑的ACC患者在术前都要进行胸部CT扫描，明确是否发生了肺转移，但是不幸的是，临床医生经常忽略此项检查。而脑部和骨扫描仅在出现相应的可疑症状时进行。也有一些证据表明，在初次诊断和后续的随访过程中，以18-氟脱氧葡萄糖作为示踪剂的PET-CT扫描能够改善患者的病情分期。
肾上腺肿块活检的价值不大。研究发现肾上腺肿瘤的细针穿刺活检的作用优先，因为诊断价值经常很低，而且破坏了肿瘤包膜，很可能会引起细针穿刺部位发生肿瘤细胞转移。
仅在以下两种情况下进行细针穿刺可能获益：第一是部分患者发生肿瘤转移，失去了外科手术治疗的机会，而且内分泌检查和美托咪酯作为示踪剂进行PET-CT扫描没有明确诊断；第二是怀疑肾上腺肿物没有内分泌活性，且患者有肾上腺外恶性肿瘤的病史，细针穿刺活检能够影响治疗方案。
随访研究
术后肾上腺癌复发比较常见，即使进行了肾上腺癌全切术，及时明确复发时间可以影响后续治疗方案。因此，我们推荐每3个月进行一次影像学检查（胸部CT和腹部的CT或者MRI）,同时联合检测血清皮质醇水平。经过最初的2年随访后，可以逐渐延长影像学检查的随访间期。不过，仍然建议如果要获取随访患者无病生存的证据，术后至少要随访10年。对于那些病情比较严重的患者，制定个体化方案，根据治疗方案不同确定影像学的随访时间。
尚未明确的领域：诊断检查
在最初的诊断和后续随访过程中，尿气相色谱-质谱法检测皮质醇真的具有绝对诊断准确性吗？
肿瘤治疗的最佳方法、进行肿瘤评估的间隔时间和合适的随访时间，从未对这些内容进行相应的研究。
组织病理学诊断
肾上腺肿瘤的组织病理学诊断仍面临挑战；比如，在德国初次病理诊断的误诊率高达13%,。病理诊断时，有两个问题值得注意，第一，明确病理组织是来源于肾上腺，组织是否表达SF1；第二，肿瘤良恶性的鉴别。恶性肾上腺肿瘤要求进行多参数评估。韦斯评分仍然是最好的确认方法，可以用于鉴别肾上腺肿瘤的良恶性。不幸的是，不同的病理医生给出的病理报告差异很大。
需要一个简化的评分标准加上一个规范的培训计划，只有这样将来病理诊断的可重复性会才能够得到改善。此外，两个大型的ENSAT研究表明，增殖标志物Ki67的定量测定非常重要，因为Ki67是最重要预后的指标，可以指导治疗，不论对于局限性病变还是严重的ACC患者。
分期和预后
经过4年的随访后，ENSAT给出了肿瘤分期的共识，共识在1995年Lee肿瘤分期的基础上做了修正，并对6566名患者的预后做了可靠的预测。在分期系统中，分期标准如下：1期：肿瘤体积≤5cm；2期：肿瘤体积>5cm；3期：肿瘤向周围组织浸润，发生区域淋巴结转移，或者腔静脉/肾静脉有瘤栓形成；4期：指肿瘤发生远隔部位转移。这种分期能够区分不同患者的预后，5年独立生存期分别为81、61、50和13%，但是仍需要进一步改善，比如，增加系统分级。
分子标志物如基质金属蛋白酶2，葡萄糖转运子1（GLUT1），SF1，BUB1B和PINK1可能在将来对于分期会有帮助，但是目前还没有得到证实。
治疗
ACC的治疗方案一般都是基于非随机对照试验或者回顾性研究。因此，关于ACC治疗的推荐意见证据等级大多在II–IV级。但是不论什么时候，治疗要尽可能的在临床试验范围之内。在肿瘤的所有分期中，肾上腺毒性药物米托坦的应用都是非常重要的，后面会对其进行单独讨论。
手术是治疗非转移性ACC的唯一方法。过去的15年间，关于治疗局限性ACC的手术方法，一直争论不休。研究证据表明，毫无疑问的是局部恶性病变需要开放性肾上腺切除术，但是一些研究组认为，如果肿瘤体积小于10cm，行腹腔镜肾上腺肿瘤切除术也是比较安全的，然而其他一些专家认为这种手术方式增加了复发的风险。
由于所有的研究都是回顾性研究，而且治疗方法一直存在争议，没有最终的确定方案。开放性肾上腺切除术被认为是标准的ACC治疗方案，腹腔镜手术仅在临床试验中报道过，最多是观察性研究的一部分。
最重要的是，手术后长期随访过程中发现，手术切除范围和术者经验是预后的关键因素。关于第一次手术切除的范围没有明确的标准，近期一项关于283例I-III期ACC患者的回顾性研究表明，淋巴结活检可以提高诊断的准确性，改善治疗的结局。
在多元分析中，我们发现，和没有进行淋巴结活检的患者相比，进行淋巴结活检的患者肿瘤的复发风险和疾病相关的死亡风险均明显降低。另一方面，肿瘤局部浸润还未明确的情况下，进行同侧肾上腺系统切除术获益甚少。
然而，如果要达到肿瘤完全切除，周围相邻器官或者大静脉也要一并切除，包括肿瘤栓子清除术。不论采用何种手术方式，我们强烈推荐，应该由具有长期肾上腺手术经验的医生来进行ACC手术。尽管对于如何定义有经验的ACC外科医生还没有一致的共识，基于最近的数据和个人经验，我们提议，ACC患者进行肾上腺切除时，应该选择那些每年至少进行20例以上ACC手术的医生。
辅助治疗
ACC的自然复发率还不清楚，但有效的辅助治疗是非常有益的。目前的治疗方案包括米托坦、肿瘤局部放疗、细胞毒药物的应用，或者这些方案的联合应用。所有的有效数据都是回顾性研究的资料，其中最令人信服的是Terzole教授等进行的大规模的回顾性研究。与两个独立的对照组相比，联合米托坦治疗的患者，肿瘤无复发时间和总体生存率得到明显改善。
不过有些问题仍有争议，比如，长期的联合米托坦治疗，是否能使所有的患者均获益。辅助治疗对于中低度复发风险的ACC患者尤为适用，中低度复发风险标准为：R0分期切除、没有癌转移和Ki67≤10%。对于这类患者，我们推荐国家随机ADIUVO试验采用的方案，本实验比较了米托坦和一系列严密监测的措施。
肿瘤外部放射治疗可能是降低局部高复发率的重要措施。目前有三个回顾性研究，分别有14、10和16例患者，前两个研究显示肿瘤放射治疗能够预防局部肿瘤复发。
这三个研究均没有显示能够增加总体存活率。因此，我们目前推荐，只有在具有非常高的复发风险的人群中推荐联合放射治疗，比如R1期手术。
关于联合细胞毒药物化疗的资料非常少见。仅在2000年时有一项回顾性研究，这项研究共纳入了17例受试者，分别给予链脲霉素和米托坦联合治疗。在这项非随机性研究中，目前还不清楚，链脲霉素、米托坦或者两者联合治疗，那个更为有效。
还没有其它的细胞毒性药物在成人ACC患者应用的报道，尽管我们认为，对于具有高复发风险的人群，以铂为基础的联合化疗可能使其受益。基于现有的资料，根据目前复发的可能风险，将患者进行分层。ENSAT ACC研究表明，肿瘤的切除范围和Ki67指数是最相关的预后参数。
对于复发风险非常高的患者，我们考虑其它的治疗方案。比如，对于Ki67>30%和有腔静脉血栓的患者，我们推荐米托坦联合三个疗程的顺铂治疗（如80mg/m2）。
尚不明确的领域：局限性病变
•与那些规模相对较小的中心相比，每年肾上腺切除术例数在20例以上专家云集的外科中心，他们的手术效果是不是更好？
• 对于Ⅰ-Ⅱ的ACC患者，腹腔镜手术是否比开腹手术效果更好？
• 对于所有可疑患有ACC的患者，是否都需要进行淋巴结活检？
• 在高风险人群中，联合辅助疗法（比如 米托坦和顺铂）是否更能获益？
尽管ACC复发非常常见，但是却没有合适的复发性ACC管理方案。最近有三篇文献描述了ACC肝转移的患者的治疗经验，这三篇文献分别就化疗栓塞法、射频消融术及二次外科手术三种方法的治疗经验进行了描述。
尽管76例患者中除1人之外都出现了二次复发，但是患者还是从这种治疗方案中获益了。2011年，有2个研究，每组分别有24人和26人，这两个研究报道了转移性ACC患者进行肺切除术的效果，两个研究结论相似：肺切除术可能对于特定的患者有效（比如，年轻且疾病进展比较慢的患者），因为在一些亚组中发现疾病可以得到长期控制。
最近有两项关于首次复发的ACC患者的研究，分别有45人和154人，结果表明：对于复发性ACC患者，如果无病生存时间超过12个月，可以考虑手术治疗，而且在这些患者中进行手术也是可行的。
然而，如果手术和复发的时间间隔6个月以下的患者，反对再次进行手术治疗。如果采用激进的药物治疗，这些患者可能会获益更多。在其它患者中，需要进行个体化治疗，他们可能更适合选择药物联合射频消融的治疗方案。
终末期ACC
并非所有的ACC患者都适合进行局部治疗，如果临床状态尚可的话，可以考虑系统治疗。即使在终末期ACC患者中，两种治疗方案的效果没有显示出差异性，疾病进展迅速，几乎没有患者的疾病稳定期能够超过3个月。
大多数研究显示，这类患者的中位生存时间大约为12个月。米托坦是唯一被批准用于终末期ACC患者中的药物。尽管缺少前瞻性对照研究，但是美国在1970年，欧洲在2004年，分别批准米托坦用于治疗终末期ACC患者。大多数的资料都是来源于一系列回顾性研究，这些研究结果显示米托坦治疗终末期ACC最大应答率为24%。
多年以前，有人提出血浆米托坦目标浓度的概念，最近一项回顾性研究表明，血浆米托坦的浓度达到14mg/L时，可以改善总体预后。
仅仅依托泊苷、阿霉素、顺铂和米托坦四种药物联合化疗的方案进行过随机对照试验。这是国际上第一个关于终末期和转移性肾上腺癌治疗随机对照研究，共纳入304名患者，比较了EDP-M方案和链脲霉素加米托坦方案（Sz-M）,这两种方案都是用作一线和二线细胞毒性治疗方案。
尽管两种治疗方案之间的总体存活率没有统计学差异，但是两者之间的治疗应答率和无恶化生存期具有明显统计学差异。而且在Sz-M治疗失败的患者对EDP-M方案亦无反应。此研究对在治疗过程中两组之间的严重不良事件发生率和生活质量进行了比较，目前大部分专家推荐EDP-M作为细胞毒治疗的一线治疗方案。
观察性研究表明，不论是作为一线治疗方案，还是二线治疗方案，EDP-M方案取得的疗效相似，从这些研究中我们得出主要研究之外的其它结论：
1）基于Assié的研究，我们选取了那些病情进展相对缓慢的患者（比如肿瘤的生长速度相对比较慢、仅有两处器官受累及及初次手术后的无病生存期比较长），这些患者予以米托坦单药治疗。基于Mauclère-Denost等的研究，短期内增加米托坦的剂量为6g/d，3-4周的治疗后，如果米托坦单药治疗时血浆浓度在8mg/L以上，继续治疗，如果血浆浓度<5mg/L，通常加用EDP，否则很难在适当的时间内使血药浓度达到14mg/L。其他患者中，我们根据每个患者的临床特点和对米托坦的耐受性进行了有针对性的治疗。
2）我们认为，FIRM-ACT研究结果证实，对于预期寿命小于6个月的肾上腺癌患者，予以一线治疗的新药EDP-M进行肿瘤评估，以防疾病进展。这是一种靶向治疗方案，因为米托坦可能通过增强药物代谢作用从而降低抗癌活性（参见米托坦的作用机制、药理作用和应用）。
EDP-M治疗失败的患者，可用的药物不多。其中之一是Sz-M(FIRM-ACT研究的一部分)，作为二线治疗药物，仅有15%的患者显示病情缓解可以达到6个月以上。因此，在这种情况下，目前我们给予吉西他滨或者卡培他滨联合治疗。作为二线化疗药物，这种联合治疗方案能够使8/28 (29%)例的患者病情稳定时间在6个月以上。
伴有痛性骨转移的患者，缓解性放射治疗通常能够获益。当不同的细胞毒性药物治疗后后，疾病仍在进展，而且米托坦水平已经达到14mg/L，这时可能需要停用米托坦，以减少后续治疗过程中药物之间的相互作用。如果药物治疗能够维持病情稳定4个月以上，那么我们可以考虑外科治疗或者其它局部治疗的方法。
尚未明确的领域：复发和恶化的病例
• 对于发生转移的ACC患者，进行原发肿瘤切除或者大部切除术后，通常能够获益或者有害？
• 那些患者适合进行米托坦单药治疗？
• 米托坦联合那些药物进行治疗能够获益？
• 对于病情进行性恶化的患者，什么时候应该停用米托坦治疗？
靶向治疗和补充治疗
对于许多终末期的患者，目前的治疗方案是行不通的。这激发了医生进行分子靶向治疗的兴趣。第一个临床试验的靶目标是表皮生长因子受体，而非吉非替尼和埃罗替尼和吉西他滨的联合治疗，但是试验最终没有达到预期目标。
针对肿瘤血管的靶向治疗非常受关注，因为在ACC患者中发现血管内皮生长因子（VGEF）及其受体VEGF-R2高度表达，而且在临床肿瘤模型中发现，抗血管生成的药物显示出一定程度的抗癌效应。贝伐单抗是一种人源的抗-VEGF单克隆抗体，在和卡培他滨联合应用时并未产生任何抗肿瘤的作用。同样，索拉非尼是多酪氨酸激酶抑制剂，它和紫杉醇联合治疗9例ACC患者，同样没有显示出抗肿瘤效应。
在这些以血管内皮生长因子为靶目标的TKI药物中，只有舒尼替尼在Ⅱ期临床试验中显示出了一定程度的抗肿瘤作用。以疾病无进展时间达到12周以上作为主要研究终点，其中有5例患者达到（14.3%）主要研究终点。
在这项研究中，我们证明了，联合米托坦治疗能够降低血清舒尼替尼及其活性代谢产物的水平。因此，从这项研究中得到的教训之一就是，在米托坦使用之前，应该优先考虑舒尼替尼和其它的多酪氨酸激酶抑制剂治疗，或者和米托坦联合应用时要对每种TKI药物进行剂量调整。
在2013年的ASCO多酪氨酸激酶抑制剂专题大会上对初步研究结果进行了公布，结果显示23%的患者疾病稳定生存期达到6个月以上。只有最近的靶向治疗药物IGF-2，ACC患者最重要的上调基因，发现它的受体IGF-1R在临床应用中有效。IGF-1R拮抗剂在体外ACC异种移植模型中显示出其活性。I期研究结果显示高度特异性IGF-1R抑制剂linsitinib是有效的，促使生产公司发起了一项在ACC人群中进行的随机、安慰剂对照、双盲的III期临床研究。研究共入选了138例患者，结果有望在2014年发表。
IGF-1R抗体cixutumumab和mTOR抑制剂temsirolimus联合治疗，mTOR是IGF-1R基因的下游靶基因，治疗了26例终末期ACC患者。结果发现有11例（42%）患者疾病稳定生存期达到6个月甚至更长时间。但是其中4个患者单独应用靶向mTOR药物依维莫司治疗，治疗无反应。
综上所述，单独一个药物应用可能不足以诱导机体发生反应。尽管对IGF-1R拮抗剂的热情已经明显下降，但我们不仅记住了它的抗肿瘤作用，我们还进一步确信，ACC是一种恶性疾病，这类药物只有在联合其它药物时才可能发挥出潜在的治疗作用。基于iodometomidate的基础上，我们最近开始研究放射性治疗方法，并将其用在11例恶性进展性ACC患者中。其中一个患者肿瘤体积减少50%达26个月，5例患者病情得以稳定，其中3例病情稳定至少10个月。
其它的靶向治疗方法还在临床前期的研究阶段。我们认为以下药物值得进一步研究：热休克蛋白90抑制剂、蛋白酶抑制剂硼替佐米和靶向SF1。其它补充治疗方案主要基于一系列小样本研究或者病例报道，比如依托泊苷口服制剂和环磷酰胺口服制剂。总体来讲，几种靶向治疗的药物效果不佳，可能和ACC患者肿瘤转移性疾病控制不佳有关。
米托坦：作用机制、药代动力学和给药方案
像一些辅助治疗或者终末期ACC患者中描述的那样，米托坦是ACC目前药物治疗的基石。每片500mg。尽管已经用了50年了，但是对它的分子机制了解甚少。最近数据显示米托坦作用机制可能它导致呼吸链下调有关，不过导致这些变化的通路还是不明确，即便采用高通量基因表达技术，比如基因微序列和蛋白质组学。
缺乏作用机理和药代动力学的数据。在FIRM-ACT研究中，其中有一项就是研究两种不同给药方案的米托坦剂量和血清浓度的相关性。
比较令人奇怪的是，大剂量的给药并没有使血清米托坦浓度产生明显差异，而且大剂量给药后副作用也很小。只有在没有接受过细胞毒类药物联合治疗的患者中，才能给药高剂量的米托坦治疗。由于人类米托坦酶代谢的差异从而导致血药浓度的个体变异，尽管这是第一个显示可能和CYPB26相关的证据。
其它几个研究也显示，如果要发挥临床作用，米托坦浓度要达到14mg/L，而且要强制性的规律给药。最近研究表明米托坦通过细胞色素P450 3A4发挥作用。P450 3A4在ACC患者治疗中具有重要影响，因为米托坦是最强的P450 3A4诱导剂之一，和米托坦合用能够降低很多药物的血药浓度（但不包括甾体类药物、降压药和抗生素）。
米托坦毒性强，需要有经验的内科医生进行严密监测。在一些队列研究中对米托坦治疗的不良反应时间进行了系统的评估。然而，头晕眼花等其它一些中枢神经系统症状非常常见，事实上，很多患者都会出现胃肠道症状，需要积极处理，根据个体情况可以予以止吐药或者洛哌丁胺。
尽管3/4级的毒性事件很少发生，但是个别患者也出现过一些危及生命的并发症，比如粒细胞缺乏和肝衰竭。此外，有很多患者出现肾上腺功能不足的症状，这种情况可以用高剂量的氢化可的松替代治疗。
尚不明确的领域：靶向治疗和米托坦给药方案
• 哪些分子靶向治疗的药物联合治疗ACC时作用最强？
• 尽管米托坦可以诱导CYP3A4酶的活性，但是还有哪种药物仍然可以和其联合应用？
• 有没有其它方案可以降低米托坦诱导的CYP3A4酶活性？
展望
尽管对于ACC的发病机制有了一定的了解，但是促进ACC发生和发展的突变基因还未完全明确，这些是制定更好的治疗方案的关键因素。国际上一直致力于分子机制的研究，包括对大量的ACC患者进行基因组测序。尿皮质醇是一个可靠的预后指标，不过它的价值还需要在大规模、前瞻性、多中心研究中的得以证实。
至于外科手术，需要进行随机对照研究进行评估哪种手术方案最佳。我们期待ADIUVO研究能够明确米托坦联合治疗ACC的方案的价值。更好地了解米托坦的分子机制迫在眉睫，不仅能够帮助对个体治疗的反应进行预测，也是研究毒性更低的药物的必要条件。尽管靶向治疗ACC的结果不如人意，但是究其原因可能和之前或者联用米托坦相关，在一些难治性患者中可以作为辅助补充治疗。
IGF-1信号肽抑制剂显示出潜在的治疗作用，但是可能需要和其它药物联合才能发挥一定的作用。此外，早期靶向治疗可能会改善预后，前提是这些靶向治疗的药物对后续细胞毒性药物的作用没有影响。目前我们还有一项干预性研究正在进行。ENSAT和FIRM-ACT发起的国际性研究共同来挑战这一可怕的疾病，毋庸置疑这项研究为未来的研究奠定了基础。
