舒尼替尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性肾细胞癌和伊马替尼治疗失败或不耐受的转移性胃肠道间质瘤。舒尼替尼致甲状腺功能减退的发生率较高，症状不典型，包括乏力、心悸、畏寒、嗜睡等，易与肿瘤相关症状及舒尼替尼的其他常见不良反应混淆。
舒尼替尼致甲状腺功能减退可能与破坏甲状腺腺体、抑制甲状腺过氧化物酶和损伤血管有关。服用舒尼替尼的患者需定期监测甲状腺功能，必要时给予甲状腺激素替代治疗。
舒尼替尼( sunitinib)是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可作用于血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体(vascular endothelialgrowth factor receptor，VEGFR)以及FMS样酪氨酸激酶3等，具有广谱抗肿瘤活性。
舒尼替尼于2006年1月经美国食品和药品管理局批准用于治疗转移性肾细胞癌( renal cell carcinoma．RCC)和伊马替尼治疗失败或不耐受的转移性胃肠道间质瘤(gastroin -testinal stromal tumors，GIST)，2008年5月在我国上市。
相对于其他已经上市的单靶点药物而言，舒尼替尼抑制多个靶点的分子机制可能引发更多潜在不良反应。美国国家癌症研究所的《常见不良事件评价标准》显示，舒尼替尼的不良反应多为1-2级且易于处理，3级不良反应主要包括高血压、疲乏、腹泻和手足综合征等。
近年来，随着舒尼替尼的广泛应用，其导致的甲状腺功能减退（甲减）逐渐引起肿瘤科及内分泌科医师的重视。研究表明，舒尼替尼致甲减的发生率较高，可能产生严重后果。本文就舒尼替尼致甲减的研究进展进行简要综述，以期增加临床医务人员对该不良反应的辨识和诊治水平。
1发生率
国外报道舒尼替尼致甲状腺功能异常的发生率为32%-85%。国内吴翔等报道应用舒尼替尼的22例RCC患者中有18例发生甲减。舒尼替尼致甲状腺功能异常的不良反应发病率较高，应引起临床重视。
2致病机制
舒尼替尼致甲减的机制尚不明确，目前认为可能与以下几方面有关。
2.1破坏甲状腺腺体
有研究者认为，舒尼替尼破坏甲状腺腺体是其导致甲减的最主要发病机制。Grossmann等对12例应用舒尼替尼的RCC患者进行甲状腺功能检测，其中6例在经历了短暂的甲状腺毒症期后很快进展为甲减，同时患者血清游离甲状腺素(FT4)／游离三碘甲状腺原氨酸( FT3)比值升高、甲状腺球蛋白水平升高，表明甲状腺滤泡上皮细胞受到破坏。
Mannavola等对采用舒尼替尼标准治疗方案（舒尼替尼50 mg，1次/d口服，服药4周，停药2周，6周为1个周期，即4/2给药方案）治疗的24例患者进行甲状腺功能及摄碘率监测，患者用药前甲状腺功能均正常，用药后随访1.5～22.5个月（中位时间9.7个月）。
结果显示，11例患者促甲状腺激素( TSH)水平显著升高，6例患者进行了甲状腺摄碘率监测，其中5例在服药4周后摄碘率低于正常水平。经过2周的停药间歇期后，患者TSH及摄碘率多恢复至正常范围。摄碘率减低可能是甲状腺腺体受到破坏的一种表现，但机制并不明确。
2.2抑制甲状腺过氧化物酶活性
Wong等通过体外实验证实，舒尼替尼对甲状腺过氧化物酶活性有抑制作用，这种作用与抗甲状腺药物甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶类似，抑制程度随舒尼替尼血药浓度的升高而增强。2.3损伤甲状腺血管
VEGFR是舒尼替尼的重要靶向受体，除肿瘤细胞外，血管内皮生长因子对内皮修复及血管再生具有重要作用，在全身多个脏器中均有表达。Kamba等对给予VEGFR抑制剂的大鼠各器官血管密度进行研究，发现甲状腺对VEGFR抑制剂最敏感，其中甲状腺血管损伤最为明显。
3 临床表现
舒尼替尼所致甲状腺功能异常多在服药早期即出现。部分患者甲状腺细胞受到破坏，甲状腺内储存的甲状腺激素大量释放，临床上可出现一过性甲状腺毒症的临床表现，如乏力加重、心悸等。患者在4/2给药方案的服药期，TSH水平升高，经过2周间歇期，TSH水平有所回落。
但随着治疗周期的延长，患者的TSH水平反复波动，阶梯性升高，进而出现甲减的相关表现，如畏寒、嗜睡等，严重时可能发生黏液性水肿昏迷。甲状腺毒症进展为甲减的时间约为5.5～8周。国外研究显示，RCC患者应用舒尼替尼后发生甲减的时间为4-24周。吴翔等报道舒尼替尼致TSH水平升高的中位时间为3个治疗周期，即18周。
晚期肿瘤患者多伴有消瘦、乏力，与服用舒尼替尼后出现的心悸、腹泻等甲状腺毒症表现类似。Kollmannsberger等对舒尼替尼的不良反应进行统计，其中疲乏( 60. 40%)、腹泻(49. 1%)、便秘( 20.1%)、皮肤干燥(13. 0%)等症状与甲减的临床表现易于混淆。因此，仅凭患者的临床表现，可能无法及时、准确诊断甲减，有必要定期监测甲状腺功能。
舒尼替尼致甲减患者的甲状腺相关抗体检测结果类似。Desai等报道42例应用舒尼替尼的GIST患者中甲状腺相关抗体呈阳性者仅有2例。Rini等报道44例应用舒尼替尼的RCC患者中抗甲状腺球蛋白抗体阳性者为13例( 29. 5%）。
Wolter等报道49例应用舒尼替尼治疗的RCC患者中甲状腺过氧化物酶抗体阳性者2例，促甲状腺素受体抗体阳性者1例，甲状腺球蛋白抗体阳性者2例，抗体滴度均不高。Mannavola等报道甲状腺功能正常的患者在舒尼替尼治疗全过程中甲状腺相关抗体均为阴性。上述研究结果提示，舒尼替尼致甲减可能与甲状腺自身抗体无关。
Rogiers等对2例舒尼替尼致甲减患者进行甲状腺超声检查追踪，发现甲状腺体积随用药时间延长而逐渐缩小。Desai等报道2例患者应用舒尼替尼后出现甲状腺萎缩。
有关舒尼替尼致甲减的病理学研究较少。Grossmann等和Alexandrescu等各报道1例应用舒尼替尼后出现甲减的患者行超声引导下甲状腺细针穿刺细胞学检查，发现大量淋巴细胞浸润。
多项观察发现，应用舒尼替尼后发生甲减的患者中位无进展生存期长于甲状腺功能正常者。因此，有学者提出将甲状腺功能作为评估舒尼替尼治疗肿瘤的疗效指标之一。
4治疗
患者在舒尼替尼治疗前应检查甲状腺功能，如既往患有甲状腺疾病，先予以治疗。治疗过程中应定期检测TSH，尤其在用药2个周期后。Wolter等推荐在4/2给药方案中每个周期的第1、28天检测患者甲状腺功能，以便准确了解患者甲状腺激素水平的变化情况，若受条件限制，则建议于每个周期的第28天进行检测。
舒尼替尼所致甲状腺毒症大多不伴有临床症状并具有自限性，但若出现较严重的甲状腺毒症或甲状腺危象相关症状，则需停用舒尼替尼并给予干预治疗。较严重的甲减患者可应用甲状腺激素替代治疗。
目前，临床对替代治疗的目标及时机尚无统一的建议和意见。常用的替代药物多为左甲状腺素钠，其半衰期为7d。考虑到TSH水平在舒尼替尼4/2给药方案的服药期呈阶梯性上升，但在间歇期TSH水平可有所降低，治疗不宜过于积极。
5结语
舒尼替尼致甲减的发生率较高，发病较早，严重程度不同，而由此表现出的乏力、虚弱等表现往往被认为是肿瘤患者的消耗症状，易被临床忽略。接受舒尼替尼治疗的患者需定期检测甲状腺功能，必要时给予甲状腺激素替代治疗。
基于舒尼替尼对甲状腺的抑制及破坏作用，研究者已将此药用于分化型甲状腺癌( WDTC)及甲状腺髓样癌( MTC)的治疗，相关的II期临床试验正在进行中。
Carr等对放射治疗失败的WDTC及MTC患者给予舒尼替尼37.5 mg、1次/d口服，3%的患者获得完全缓解，28%部分缓解，46%病情稳定。对舒尼替尼致甲状腺功能异常机制的深入研究有望为其应用于甲状腺肿瘤的分子靶向治疗提供更多依据。
文章摘自《药物不良反应杂志》2014年4月第16卷第2期P111~113
文章作者：于楠 高莹 李学松 郭晓蕙
