一年一度的全球肿瘤学领域的第一大盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于 2021 年 6 月 4 日-8 日以线上形式举办。ASCO 年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议之一。肿瘤的诊断、治疗常以 ASCO 发布的研究为风向标，也正因此，ASCO 年会上发布的研究通常都具有非凡的临床指导价值。
日前，2021 ASCO 年会日程公布，中国学者共有 17 项研究获得口头报告发言（Plenary Session 1 项；Oral Abstract Session 16 项；Clinical Science Symposium 3 项 1）。其中，高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任 的「Donor-derived CD7 CAR T cells for T-cell acute lymphoblastic leukemia」（供者来源 CD7 CAR-T 治疗急性 T 淋巴细胞白血病）获选大会口头报告，同时该项报告获选本次 ASCO 的年度会议 Highlight 摘要。
逆风破局：供体来源 CD 7 CAR-T 使 T 急淋的 CAR-T 治疗成为可能
CAR-T 细胞疗法经过 20 余年的发展，已逐渐由基础走向临床，在肿瘤的免疫治疗，尤其是在血液肿瘤治疗中大放异彩，显著提升了复发难治 B 淋巴细胞白血病患者的缓解率及生存时间，而 CAR-T 细胞疗法在 T 淋巴细胞白血病中的应用始终未能有效推进。
阻碍 CAR-T 细胞治疗急性 T 淋巴细胞白血病的根本原因，主要是 T 细胞的特殊靶点问题，T 细胞是人体正常免疫功能细胞，没有与肿瘤细胞区分的靶点，且急性 T 淋巴细胞白血病本身就是 T 细胞的病变，一旦复发，进展迅速，高瘤负荷可抑制正常 T 细胞增殖，这些均导致无法采集到的足够的健康的 T 细胞，很大程度上限制了 CAR-T 细胞疗法在 T 急淋中的开展，同时可能会发生治疗相关的免疫缺陷疾病。
从 2016 年开始就有 T 系 CAR-T 产品生产出来，但都在临床前期，并没有突破到临床的数据出来，原因就在于 T 系 CAR-T 在临床应用非常难。
如何突破瓶颈？如何使 CD7 CAR-T 细胞治疗真正「成药」？潘静主任团队进行了持续探索，团队彻底放弃采用患者 T 细胞制备 CAR-T 细胞，转用供体来源 CD7 CAR-T 细胞治疗 T 淋巴细胞白血病。这一研究的设计理念在于希望绝大多数 T 急淋患者能有正常的 T 细胞可用，突破受限于 T 急淋患者肿瘤负荷高无法采集到足够 T 细胞，因此患者的肿瘤负荷不再是治疗限制，并且供体来源的 CD7 CAR-T 细胞治疗有望覆盖大多数 T 系血液肿瘤患者。
潘静主任
潘静主任团队
在动物模型中证实了其高抗肿瘤活性之后，潘静主任团队开展了单中心、单队列的Ⅰ期临床研究。
曙光初现：客观缓解率高达 95%！
本研究共纳入 20 名患者，中位年龄为 11 岁（range，2-43），既往至少接受过 2 线治疗，其中 12 名患者既往接受过造血干细胞移植治疗，60%（n = 12）的患者经历过血液学复发，且伴有髓外肿瘤。16 名患者接受了剂量为 1×106/KG（±30%）的供体来源 CAR-T 细胞输注，4 名患者接受了 5×105/KG 的低剂量供体来源 CAR-T 细胞输注。
所有入组患者疗效均可评估，研究结果显示：CAR-T 细胞输注后的第 30 天，客观缓解率（ORR）为 95%（n = 19），达到完全缓解（CR）且微小残留病灶（MRD）阴性率为 85%（n = 17）。
在对 19 名产生临床缓解的患者进行中位 6.3 个月（range,4-9.2）的随访后，7 名 CR 的患者接受了造血干细胞移植的桥接治疗，其中 6 名患者保持无疾病生存（DFS）状态；其余 11 名未接受桥接治疗的 CR 患者中有 9 名患者仍处于 DFS 状态。从扩增水平上来看，所有留在 CAR-T 细胞扩增水平监测中的 5 名患者在输注后的 6 个月时仍能检测到 CAR-T 细胞的存在；直至末次评估，所有 CAR 转基因均可通过 PCR 检测到。
令人惊喜的是，该研究发现 CD7 CAR-T 治疗对髓外肿瘤也有强大的清除效果：9 号患者的右肾病灶、15 号患者的两处视神经病变以及 16 号患者的纵膈病变，在 CAR-T 细胞输注后的 30 天内都得到了完全的控制和缓解（图 1）。
图 1 CD7 CAR-T 细胞治疗髓外肿瘤效果
道阻且长：临床问题仍需进一步探索
从疗效数据上可以看出几乎所有患者都对 CD7 CAR-T 细胞治疗产生了缓解，并且 CAR-T 细胞可以在患者体内产生长而持久的扩增，从而进一步增加长远缓解的益处和可能性。但潘静主任团队在研究进程中仍发现了一些临床问题需要进一步的讨论和探索。
从安全性数据上来看，未发生剂量限制性毒性 (DLT)。所有患者均发生细胞因子风暴（CRS）和Ⅲ/Ⅳ级的血细胞减少症，15% 的患者发生Ⅰ级神经毒性综合征（ICANS）。60% 的患者发生移植物抗宿主病 (GVHD)，并且出现在 CAR-T 细胞输注后的早期。4 名患者出现了 CMV（巨细胞病毒）和 EB 病毒的再激活，1 例患者于第 5.5 个月死于真菌性肺炎的肺出血 (入组前有真菌感染史)。虽然所有入组患者均有不同程度的不良反应发生，但这些不良反应是可逆且可控的。
与治疗有关的免疫缺陷是另一个重要问题。潘静主任在研究中发现，CD7 阳性的正常淋巴细胞 (包括 T 细胞) 在输注后 15 天内迅速耗尽，与此同时所有患者中 CD7 阴性的 T 细胞显著增加。因此，CD7 阴性的 T 细胞可能具有缓解免疫缺陷的功能。团队已经展开了更多研究以检测 CD7 阴性 T 细胞的相关功能和作用机制。
全新选择：难治复发 T-ALL 患者新希望
潘静主任团队的研究表明，供体来源的 CD7 CAR-T 细胞治疗是可行的，且 R/R T-ALL 患者可能能够从中获益。虽然不良事件发生程度可能较为严重，但是通过尽早发现，即时干预，是可管理的。
这种治疗方式或可以广泛应用于曾经接受过造血干细胞移植或符合移植标准并有可行供体来源的 T-ALL 患者。
潘静主任提到这一探索的之所以取得如此好的疗效，在此要特别感谢患者及家属的信任，也感谢各团队的通力协作与支持，分别是高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、中国医学科学院北京协和医学院、上海雅科生物科技、中国药科大学、福建医科大学附属协和医院。
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深耕血液病、肿瘤、脑科学等专科领域，业务范围覆盖临床医学诊疗、临床特殊检验、医学影像、基因检测诊断技术、生物制药、医疗信息化等领域。集团成立以来不断推进建设一个具有专业特色，涵盖临床医学、血液病特检、影像医学、基因分子诊断、生物治疗技术的医院连锁机构。目前在北京、上海、广东运营有包括北京博仁医院，上海阿特蒙医院，上海闸新医院、广东南方春富（儿童）血液病研究院等在内的 5 家以血液病和实体瘤为特点的综合医院，业已开放病床 850 张，拥有造血干细胞移植仓 88 间。
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封面图来源：站酷海洛
