好医友获悉：近日，美国 FDA 加速批准抗体偶联药物 Zynlonta（Loncastuximab Tesirine-lpyl）上市，用于治疗接受过 2 次或以上全身疗法的复发/难治性的大 B 细胞淋巴瘤成年患者，包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤 DLBCL、低级别淋巴瘤引起的 DLBCL 和高级别 B 细胞淋巴瘤。
这是 FDA 批准的首个也是目前唯一一个靶向 CD19 的抗体偶联药物（ADC）。
在关键的 LOTIS-2 试验中，Zynlonta 显示出 48.3% 的总缓解率、24.1% 的完全缓解和部分缓解。
复发耐药，DLBCL 治疗出路在哪？
大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，占 B 细胞 NHL 的 40%，中国每年估计有 50,000 例新发病例。
DLBCL 疾病进展迅速，侵袭性高。其特征是淋巴结、脾脏、肝脏、骨髓或其他器官中恶性 B 细胞的数量迅速增长。
尽管有多种类型的化疗以及靶向药物联合治疗方案，约 1/3 的患者对初始疗法没有反应。
此外，有超过 40% 的患者历经一线治疗后，病情仍进展。而对于一线治疗失败的患者预后较差，并且每经过一线治疗病情都会恶化，随着治疗次数增多，无病生存的机会大大减少。
不过，近些年来 FDA 批准的一些新疗法，在一定程度上缓解了大 B 细胞淋巴瘤患者治疗耐药或无效的困境，如核输出蛋白抑制剂 Xpovio（selinexor）、Monjuvi 联合疗法、CAR-T 细胞疗法等。
CAR-T 疗法在淋巴瘤的治疗中发挥重要作用。截至目前，FDA 一共批准了 3 款 CAR-T 疗法 Yescarta、Kymriah，以及今年 2 月刚获批的 Breyanzi，均可用于治疗复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤患者。
不过，对于不能耐受强力化疗或者不适合接受自体干细胞移植及 CAR-T 细胞治疗的患者来说，预后尤差，仍需更多的治疗选择。
抗体偶联药物：Zynlonta
Zynlonta（前称 ADCT-402），是一种靶向 CD19 抗原的抗体偶联药物（ADC），将抗 CD19 单克隆抗体与吡咯并苯并二氮（PBD）二聚体细胞毒性烷基化剂偶联在一起。
CD19 是 B 细胞表面表达的特异性抗原，是多种 CAR-T 疗法的靶点。PBD 进入细胞后通过不可逆地与 CD19 结合，在肿瘤细胞内释放出偶联物，其偶联物可与 DNA 结合，使得 DNA 双链产生交联，阻断 DNA 链的分离，随后诱导肿瘤细胞死亡。
目前，Zynlonta 与其他药物联用的临床试验正在进行中。
值得一提的是，根据国家药监局药品审评中心（CDE）网站信息显示，注射用 Loncastuximab Tesirine 已经获得临床试验默示许可，联合伊布替尼，治疗经标准疗法失败或不耐受的晚期复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或经一线标准治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤。
总缓解率 48%，可持续一年以上！试验数据惊艳
FDA 的这一批准基于 LOTIS-2 的积极数据。
LOTIS-2 是一项大型的、跨国 2 期临床试验，入组了 145 名复发/难治性 DLBCL 患者，这些患者先前接受过两次或更多次全身性治疗。其中，部分患者曾接受过干细胞移植疗法和 CAR-T 疗法的治疗。
试验结果显示：治疗组患者额的总缓解率（ORR）为 48.3%（n = 70/145），其中完全缓解率和部分缓解率均为 24.1 %（n = 35）。
患者的中位应答时间为 1.3 个月，其中 70 名响应者的中位反应持续时间为 10.3 个月。而最新的数据显示，患者中位缓解持续时间可达一年以上。
值得注意的是，接受过干细胞移植或 CAR-T 细胞疗法的复发/难治性患者依然有望通过 Zynlonta 治疗缓解。期待该药能早日获得完全批准，造福更多的淋巴瘤耐药患者。
截至目前，获批的四种 CAR-T 细胞疗法 Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi 中，除 Tecartus 是用于治疗套细胞淋巴瘤外，余下三种均可治疗复发/难治性 DLBCL 患者。而今，首个 ADC 药物 Zynlonta 也获得加速批准，淋巴瘤患者迎来更多新疗法，未来有望克服耐药问题。
不过，好医友提醒：目前，四款 CAR-T 产品和 Zynlonta 均未在国内获批上市，虽然有部分疗法进入临床试验，但国内患者切不可轻易尝试一些国内尚未上市的新药、新疗法，还是应当谨遵医嘱。
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