2021 年 3 月 31 日——再鼎医药宣布，中国国家药品监督管理局 (NMPA) 已批准瑞派替尼片 (擎乐®) 的上市申请，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的 3 种及以上激酶抑制剂的晚期胃肠间质瘤 (GIST) 成人患者。此次获批标志着瑞派替尼片将成为在华首个获批上市的 GIST 四线治疗药物，填补了我国在这一疾病治疗领域的空白，为广大晚期 GIST 患者带来更多选择和希望。
晚期 GIST 治疗现状如何？——继发耐药不容乐观
胃肠间质瘤 (GIST) 是消化道最常见的间叶源性肿瘤，发病率约为 1/10 万。
伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等传统 TKI (酪氨酸激酶抑制剂) 药物机制均为与激酶的 ATP 结合区竞争性结合，阻止激酶磷酸化和活化，药物抑制作用受 ATP 浓度的影响；而继发突变主要导致激酶的 ATP 结合区或活化环的结构发生改变，使 TKI 不能与激酶的 ATP 结合区结合，从而产生耐药性。
而对于晚期患者而言，一线伊马替尼治疗进展患者即存在多个耐药突变位点，二、三线治疗进展患者，基因突变更加复杂，单一作用靶点的药物很难有效抑制肿瘤细胞的增殖，多线治疗进展的 GIST 患者基因突变存在高度异质性，都是造成肿瘤快速耐药的重要原因。基于此，晚期 GIST 患者治疗形势严峻，急需新的治疗药物。
不同 TKI 针对不同外显子的敏感性
谁能打破 GIST 耐药困局？——瑞派替尼横空出世
瑞派替尼是目前全球唯一的酪氨酸激酶「开关控制」抑制剂，不同于其他 TKI 作用在 ATP 结合区，瑞派替尼独特的作用在开关口袋和活化环，一方面它占据开关口袋，阻止活化环进入开关口袋，另一方面它与活化环形成了各种稳定的化学结构，药物抑制作用不受 ATP 浓度或继发突变 (ATP 结合区或活化环) 的影响，并且精准抑制 KIT 和 PDGFRA 的多种突变。瑞派替尼适用于已经接受过 3 种或以上 TKI(包括伊马替尼) 治疗的晚期 GIST 成人患者 (适用于任何突变的患者，包括：KIT、PDGFRA、野生型），打破了晚期 GIST 的耐药困局。
瑞派替尼崭新作用机制
随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心 III 期注册临床研究 INVICTUS 结果已经肯定了瑞派替尼用于 ≥ 4 线晚期 GIST 患者的临床获益。INVICTUS 研究纳入来自 12 个国家 29 所医院的 129 位至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后疾病进展或不耐受的成年晚期 GIST 患者，2:1 随机分为瑞派替尼 150 mg/天 (n = 85) 和安慰剂 (n = 44) 治疗。主要研究终点为 PFS(无进展生存期)，次要研究终点为 OS(总生存期)、ORR(客观缓解率) 及安全性等。
INVICTUS 研究结果显示，瑞派替尼有强大的 PFS 获益和广泛的安全性：瑞派替尼组 (n = 85) 中位 PFS 6.3 个月，安慰剂组 1.0 个月 (n = 44)(P＜0.0001)，显著降低 84% 疾病进展风险; ORR：瑞派替尼组为 11.8%，安慰剂为 0.0%；OS：瑞派替尼组尚未达到，安慰剂组 6.3 个月，显著降低 58% 的死亡风险。瑞派替尼显著降低各种类型基因突变患者的疾病进展风险。
瑞派替尼组中位 PFS 6.3 个月 vs 安慰剂组 1.0 个月 (p<0.0001)
不同继发基因突变类型亚组 PFS 获益的 HR*
安全性方面，瑞派替尼治疗相关不良事件多为 1-2 级，瑞派替尼与安慰剂的 3/4 级不良反应总发生率相似；在瑞派替尼组和安慰剂之间，由于不良反应而引起的剂量修正率相似。服用方面，瑞派替尼服用方便，每天服用一次，不受进餐影响，且使用前不需要进行突变检测。
瑞派替尼治疗相关不良事件多为 1-2 级
瑞派替尼地位如何？国内外权威指南标准治疗方案
基于瑞派替尼 4 线治疗的卓越临床获益，瑞派替尼被最新 NCCN(2021 v1) 指南作为Ⅰ级推荐的四线标准治疗，我国 2020 年 8 月首版的《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》中也推荐瑞派替尼为伊马替尼和舒尼替尼三线治疗失败后 GIST 的唯一具有 1A 类证据的Ⅰ级推荐药物。目前，瑞派替尼还获得了美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部和澳大利亚药品管理局的批准，用于晚期 GIST 患者四线治疗。
总的来说，瑞派替尼靶向 KIT 开关口袋和活化环的双重作用机制，打破了晚期 GIST 治疗的严峻形势和耐药困局。瑞派替尼片的获批，为临床医生提供了新的治疗选择，为胃肠间质瘤患者获得更长的生存时间和更好的生命质量带来了可能。
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