表皮生长因子受体抑制剂(EGFRI)诱发的皮肤毒性可作为EGFR抑制、治疗响应及生存期延长的替代标志物。但EGFRI诱导皮肤毒性的发病机制仍不甚清楚。大家一直推测免疫机制为其发病机制。
德国波恩大学医学院等机构的研究人员Stingl等进行了一项多中心前瞻性研究,旨在探讨EGFRIs治疗后癌症患者角化细胞EGFR抑制相关细胞因子生成的潜在机制。研究人员于2014年4月26日将结果发表于《欧洲肿瘤杂志》。
2008年9月至2013年8月,研究人员共招募186例EGFRI单药或联合其它化疗药物治疗的癌症患者。患者中110例为非小细胞肺癌(NSCLC)患者,44例为胰腺癌患者,20例为结直肠癌患者,12例为鳞状上皮癌患者。大多数患者(121例)每天接受口服厄洛替尼治疗,少部分患者接受西妥昔单抗(50例)、吉非替尼治疗(10例)及帕尼单抗(6例)治疗。
研究人员对EGFRI治疗后的患者进行了12个月的随访。皮疹级别经美国国家癌症研究所常见毒性标准(NCI CTC 3.0)进行评价。
正常的人表皮角化细胞(NHEK)与不同浓度的EGFRI(埃罗替尼)共同孵化2、24小时,分别采用蛋白印迹分析和细胞因子表达进行分析。蛋白印迹分析对细胞中EGFR、细胞外信号调节蛋白激酶1/2(Erk 1/2)、Akt、STAT3及c-Jun表达抑制情况进行检测。酶联免疫吸附试验(ELISA)则检测NHEK细胞上清液及EGFRI诱发皮疹的癌症患者血浆细胞因子浓度。
图1 厄洛替尼对EGFR信号转导通路的抑制效果。
EGFRI(厄洛替尼)对于EGFR (Y845)、Erk 1/2 及c-Jun具有显著的剂量依赖的抑制效果,而对Akt 及STAT3则无明显抑制作用。研究人员还发现,角化细胞内下游CC-趋化因子配体2(CCL2)、CC-趋化因子配体5(CCL5)表达增加,白介素-8(IL-8)或CXCL8表达降低。
图2 厄洛替尼抑制EGFR后对角化细胞上清液趋化因子的影响
研究人员发现,低水平血清CXCL8表达与EGFRI治疗患者更高级别的皮肤毒性和总生存期的延长相关,而CXCL2及 CXCL5没有此相关性。是否发生皮肤毒性也与患者生存状况显著相关,出现皮疹患者中位生存期为336天,无任何皮疹迹象患者中位生存期为179天。且患者皮肤毒性级别也同患者生存期相关。研究人员未发现胃肠毒性(腹泻)同患者生存存在相关性。
图3 (A)发生及未发生皮疹患者Kaplan-Meier生存曲线比较,(B)EGFRI治疗后不同级别患者Kaplan-Meier生存曲线比较。
这一研究结果表明, EGFRI可以通过EGFR信号通路调节细胞因子,诱发皮肤毒性。EGFRI治疗患者血清CXCL8水平可能对EGFRI诱发的皮肤毒性和患者生存具有重要影响。