2018 年首次公布结果的 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 是免疫治疗发展史上两个经典的 III 期临床研究。基于这两个全球多中心、随机对照的，以总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）为研究双终点的 III 期临床研究结果，帕博利珠单抗得以全面进驻晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。
近年来，国内药厂在肿瘤创新药物研发上也呈现了「百花齐放」的态势，多个国产 PD-1 抑制剂登台亮相。但不同于 KEYNOTE 相关研究将 OS 和 PFS 作为研究双主要终点，国产 PD-1 抑制剂的 NSCLC 临床研究都仅以 PFS 作为研究主要终点。
随着免疫治疗独特的 OS 曲线拖尾效应被逐渐公认，什么是评估以其疗效的最佳指标，愈发成为免疫治疗临床实践中的一个焦点问题。ORR 或 PFS 这些根据肿瘤影像学判读而制定的 OS 替代指标是否能足以替代 OS？在当前还没有更好的疗效预测指标的时候，是否可以 CR、PR 来判断患者是否能继续免疫治疗并获到长久的生存获益？
近日， 在「大默无限」默沙东肿瘤高峰论坛上，本文采访了中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任范云教授，以及复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师王佳蕾教授，与大家分享她们的临床经验及观点。
记者：目前国内 PD-1 抑制剂展开的多项临床研究，例如 ORIENT，RATIONALE, 以及 CameL 研究结果是否与 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究结果一致？有无优势？
范云教授：无论是 ORIENT 系列研究还是 RATIONALE 系列研究，针对非鳞 NSCLC 患者的研究设计其实是跟 KEYNOTE-189 的研究设计是一样的，试验组是免疫加化疗的治疗方案，与对照组单纯化疗作比较。但这两个国产 PD-1 药物的研究将 PFS 作为主要研究终点。
目前公布的数据显示，两个国产 PD-1 联合化疗一线治疗对比化疗都显著提升了 PFS。但是比较遗憾的是，相关研究的随访时间还没那么长，只呈现了 PFS 结果，没有 OS 结果。如果研究能够有 OS 的数据呈现，那么临床医生对这个药物的理解就会更加丰富、更加全面。
记者： OS 被认为是评估肿瘤治疗疗效的一个金标准，但是最近业界对此也有不少的争议。那么，在评估免疫治疗的临床研究时，OS 到底占据了何等重要的一个地位呢？
王佳蕾教授：不只是免疫治疗领域有争议，在靶向治疗辅助治疗晚期肺癌或局部晚期肺癌治疗领域中都曾有过关于治疗终点的争议，比如到底是 PFS、DFS（无疾病生存）还是 OS 更重要。
虽然 ORR 和 PFS 在晚期恶性肿瘤的临床试验中也是非常重要的考量指标，有些临床研究也把它们作为主要的研究终点，但我认为 OS 毋庸置疑是一个疗效考量治疗终点（endpoint）的金标准。
辅助治疗局部晚期肺癌或者治疗更早期恶性肿瘤的治疗目标是治愈，治愈就是让病人像正常人一样活得久。而治疗晚期恶性肿瘤的目的则是延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。延长患者的生存就是尽量延长患者总体的 OS 时间，所以 OS 是非常非常重要的。
来自于 KEYNOTE-024 研究的五年 OS 随访数据结果告诉我们，对于 PD-L1 高表达的人群，其五年 OS 能够达到 31.9%。KEYNOTE-001 研究也显示初治患者的五年生存也能够达到 29.6%。对于肺癌患者来说，这样的一个长期生存率结果是非常不容易的。
所以，在与恶性肿瘤病人沟通时，医生一定要强调，活得更长是最重要的一个指标。而在评估 PD-（L）1 疗效时，OS 更是一个考量药物的非常重要的指标，而三年或五年 OS 率可能比中位 OS 更能反映 PD-（L）1 的疗效。
记者： 2020 年有多个 PD-1 单抗降价进入了医保，也有多个 PD-1 抑制剂调整患者援助项目的援助比例。这些措施都大幅度提升了患者对于 PD-1 的可负担性。随着药物可负担性的提高，价格差异缩小甚至无显著差异之后，选择 PD-1 抑制剂的决定要素是什么？
王佳蕾教授：不管是对于病人还是对于医生来说，药物的选择多了都是一个利好的消息。
但是在选择药物的时候，首先肯定要精准地把握药物获批的适应证，适应证的管理是非常重要的。所有对药物的选择都要严格按照适应证来进行。
如果不同的 PD-1 免疫药物都获批了相同的适应证，那疗效的选择就非常重要。另外我们也要考虑到免疫治疗的毒副反应，以及患者的经济能力。所以，医生为患者选择能带来长生存，长期安全且可负担的 PD-1 抑制剂就显得格外重要了。
记者：当前多个 PD-1 加大了患者援助项目的力度，符合条件的患者起始用药两个或三个疗程（6 周）的患者可再获赠 6 周的药品；而在后续治疗阶段，自费两个或三个疗程后，药物费用可全免直到疾病进展或两年。这类慈善援助的方案除了降低了患者的经济支出，对于治疗有何益处？
范云教授：这类患者援助项目的设计可以让病人的利益最大化。分阶段援助药品，有助于尽早发现那些对于免疫治疗没有应答的病人，从而让病人及时停药，避免产生后续的医疗费用，也避免浪费有限的慈善资源。
起始使用免疫治疗的患者需要遵循随访复查的标准，一般在治疗两个疗程后患者需要去做复查，如果发现肿瘤得到控制或抑制（CR/PR 或 SD），我们就可以继续用药。如果影像学检查发现是 PD，我们会分析一下有没有可能是超进展，还是假性进展；治疗效果呈超进展的病人肯定不能继续使用 PD-1，而如果是假性进展就要继续使用并接受观察。
所以起始四个疗程的疗效评估对于后续治疗方案的选择非常重要。而慈善援助项目在四个疗程之后再赠药的政策就可以让病人的利益最大化。比如，如果使用四个疗程后治疗显示有效，那么病人可以再自费使用两个疗程后，评估相应疗程效果。如果继续有效，慈善援助项目将赠送后续的疗程至两年或疾病进展。
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