研究背景
肺癌是全球最普遍的恶性肿瘤之一，在过去的十几年中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的出现开启了肺癌治疗的新纪元。
EGFR-TKIs 可显著改善 EGFR 阳性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（FPS）和总生存期（OS），但同时，EGFR-TKIs 也会阻断皮肤和胃肠道中的 EGFR 调节途径，并引起相关起不良事件（AE）：腹泻、肝毒性、皮肤病、口腔炎，间质性肺病和眼毒性等，这些不良事件影响患者的生活质量以及药物依从性。
因此，临床医生应了解如何预防和控制这些不良事件，目前通常通过减少药物剂量、停用药物或改用其他药物来预防、控制上述不良事件。为了更好的分析 EGFR-TKI 的安全性，我们对既往文献报道的第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 的 AE 进行了讨论。
研究设计
通过总结既往文献中有关第一代、第二代、第三代 EGFR-TKIs 安全性的报道，对目前临床常用的 EGFR-TKIs 的 AE 进行相关讨论。
重点提示
EGFR-TKIs 可显着改善 EGFR 阳性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期和总生存期
在获批的 EGFR-TKIs 中，吉非替尼最有可能引起肝毒性
减少剂量是缓解第二代 EGFR-TKIs 造成 AE 的最佳方法
第一代、第二代 EGFR-TKIs 可诱发各种严重的皮肤反应和 AE
在所有 EGFR-TKIs 中，第三代 EGFR-TKIs 的 ≥ 3 级 AE 发生率最低
延长 OS 是晚期 NSCLC 的最重要目标，但减少 AE 也十分重要
第一代 EGFR-TKIs 不良事件
OS 结果解读应遵循预设检验策略，ARCHER 1050 和 NEJ009 都没能完成全部统计分析计划，并遗憾错失 OS 获益。
吉非替尼 IPASS 研究显示，吉非替尼组的常见 ≥ 3 级 AE 发生率显著低于卡铂、紫杉醇治疗组（3.8% vs 67.1%），吉非替尼组骨髓抑制、脱发和疲劳较常规化疗组更少见。
另有研究显示，吉非替尼较常规化疗更容易使患者发生间质性肺疾病（ILD）。同时，吉非替尼是 EGFR-TKIs 中较易引起肝毒性的药物。
厄洛替尼 一项比较厄洛替尼与化疗在 EGFR 突变型肺癌一线治疗的国际研究（OPTIMAL，CTONG-0802）显示，化疗组 3-4 级 AE 的发生率为 65%，厄洛替尼组为 17%。同时，与厄洛替尼组相比，化疗组的中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率更高。但是，厄洛替尼是第一代 EGFR-TKIs 中最容易出现皮肤疾病 AE 的药物。
埃克替尼 ICOGEN 研究显示，埃克替尼组和吉非替尼组的 3-4 级 AE 发生率差异不大（7% vs 10%）, 埃克替尼最常见的 AE 为皮疹（40%）、腹泻（19%）和肝毒性（8%）。
同时，一项关于埃克替尼的 IV 期研究报道了 3 例 ILD 病例，其中 1 例死亡。所以，尽管 ILD 在埃克替尼患者中很少见，但后果可能非常严重。
第二代 EGFR-TKIs 不良事件
达克替尼 一项关于达克替尼的 III 期临床试验显示，与达克替尼相关的常见严重不良事件（3-4 级）为腹泻（8-12.3%）和皮疹（4-24%）。ARCHER 1050 临床试验显示：接受达克替尼治疗的 NSCLC 患者中，除肝毒性外，几乎所有与治疗相关的 AE 发生率均高于吉非替尼。
阿法替尼 一项多中心、开放、随机对照 2B 期临床试验（LUX-Lung 7）显示，阿法替尼最常见的与治疗相关 3-4 级不良事件为腹泻和皮疹。阿法替尼和吉非替尼之间 AE 的总发生率没有显着差异。但是，阿法替尼 3-4 级 AE 总发生率高于吉非替尼（10.6% vs 4.4%）。
第三代 EGFR-TKIs 不良事件
奥希替尼 一项研究显示，奥希替尼最常见的 AE 是腹泻、皮疹、皮肤干燥和甲沟炎。此外，与常规 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼 ≥ 3 级 AE 发生率更低（32% vs 41%）。但是，奥希替尼最值得注意的 AE 是心电图 QT 间期延长，其发生率为 4-10%。
研究结论
第一代和第二代 EGFR-TKIs 会引起各种严重的皮肤反应和 AE，包括腹泻、肝毒性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响。
同时，与第一代 EGFR-TKIs 相比，第二代 EGFR-TKIs 更可能引起 AE，因为第二代 EGFR-TKIs 与 EGFR 激酶具有更高的亲和力，从而导致更持久的 EGFR 信号传导抑制。
第三代 EGFR-TKIs 不可逆地与某些突变的 EGFR 结合，其浓度比结合野生型 EGFR 所需浓度低约九倍，因此，第三代 EGFR-TKI 皮肤反应和其他副作用相对温和，AE ≥ 3 级的发生率最低。毫无疑问，奥希替尼是晚期 NSCLC 一线治疗的首选药物，但是，临床医生仍应根据疗效、毒性以及患者的经济条件等因素来选择药物。
专家观点
对非小细胞肺癌发生机制的深入研究揭示了 EGFR 突变状态的作用。
IPASS 是一个重要的里程碑式研究，它首次证明 EGFR 突变状态比组织学类型更为重要，并且还可以预测 EGFR-TKIs 的疗效。作为 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者的一线治疗方案，EGFR-TKIs 在疾病进展方面具有显着优势，与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了约 50%，并且安全性良好。
在 IPASS 研究发布的这十年中，后续又有不同的研究探索了不同 EGFR -TKIs 之间安全性和疗效的差异。WJTOG5108L 和 CTONG 0901 比较了吉非替尼和厄洛替尼、LUX-Lung 7 比较了阿法替尼和吉非替尼、ARCHER 1050 比较了达克替尼和吉非替尼对未接受 EGFR-TKIs 治疗的晚期非小细胞肺癌患者的疗效。
结果显示，第一代 EGFR-TKIs 之间的疗效和安全性无显著差异，第二代 EGFR-TKIs 具有更高的 PFS 和毒性。尽管已经确认了第二代 EGFR-TKIs 的疗效，但它们在安全性方面的劣势极大限制了它们作为新治疗标准的应用。
奥希替尼对 EGFR 突变和 EGFR T790M 耐药突变均显示出明显的抑制作用，同时还可减少野生型 EGFR 的最小半数抑制浓度和 AEs 发生率。FLAURA 研究证实，与吉非替尼或和厄洛替尼相比，奥希替尼的一线治疗可将中位 PFS 显著延长至 18.9 个月，并将总生存期延长至 38.6 个月，并且奥希替尼组发生三级 AEs 的频率低于标准 EGFR-TKIs 组（34% vs 45%），在日本和亚洲人群的亚组中也观察到了一致的获益。
EGFR-TKIs 在不断发展，EGFR 突变的检测也在改善，如何预测 EGFR-TKIs 引起的 AEs 成为研究的热点。但是，肿瘤活检作为侵入性手术具有一定的风险，因此可能不适合总体状况较差的患者。使用循环肿瘤细胞、循环肿瘤 DNA（ctDNA）和从血液或尿液（以及其他体液）获得有价值的肿瘤相关信息，从而在临床管理中发挥重要作用。研究表明，ctDNA 是晚期 NSCLC 患者的另一种分析方法。尽管 EGFR-TKIs 可引起皮肤疾病，但皮疹不能预示 EGFR-TKI 的疗效。毫无疑问，奥希替尼是晚期 NSCLC 一线治疗的首选药物。但是，应根据疗效、毒性、可获得性和成本以及患者的经济资源等来选择药物。延长 OS 是晚期 NSCLC 最重要的目标，但减少 AEs 也十分重要。
审稿专家 
李晓凤 教授
包头市肿瘤医院
包头市肿瘤医院胸部肿瘤内科科主任
二级岗主任医师 硕士生导师
内蒙古自治区肿瘤内科领先学科带头人；内蒙古自治区突贡专家 、内蒙古草原英才、包头市鹿城英才；中国老年学肿瘤专业委员会执行委员；首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专委会常委；首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专委会肺癌学组常委；中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会腹膜肿瘤专委会第一届委员；内蒙古医学会肿瘤专科及肿瘤内科分会副主任委员；内蒙古医师协会胸部肿瘤、肿瘤内科、结直肠肿瘤专业委员会副主任委员；内蒙古抗癌协会化疗、免疫专业委员会副主任委员；内蒙古抗癌协会精准医学与肿瘤 MDT、消化道肿瘤专委会主任委员
孙桂丽 教授
内蒙古民族大学附属医院
内蒙古民族大学附属医院肿瘤科主任
内蒙古自治区医师协会放疗医师分会副主任委员
中国抗癌协会热疗专委会内蒙古分会副主任委员
西部放射治疗协会妇科肿瘤放疗专委会副主任委员
中国抗癌协会微波肿瘤热疗专委会常委
内蒙古自治区肿瘤分会常委
（排名不分先后，按姓名首字母顺序排序）
解读文献：Yi-long. Wu, et al,. Expert Opin DrugSaf, 2020 May;19(5):589-599
CN-61009 Expiration Date: 2021-8-4
