研究背景： 一线 EGFR-TKI 治疗 8-14 个月后，疾病难免再次进展，进展后检测发现，约 50% 的患者会出现继发性 EGFR T790M 耐药突变，各大权威指南一致推荐第三代 EGFR-TKI 奥希替尼，是治疗 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者的标准治疗方案，因此，弄清楚一线 EGFR-TKI 的耐药机制对于是否采用序贯治疗的策略至关重要，遗憾的是，针对二代 EGFR-TKI 阿法替尼一线治疗失败后的耐药机制尚未被很好的描述和分析过。
研究目的：分析阿法替尼与其他 EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）的耐药机制及其差异，弥补阿法替尼耐药机制相关研究较少的遗憾，并为序贯治疗策略提供进一步证据。
研究方法：本研究共筛选 2014 年 1 月至 2016 年 12 月间，在韩国三星医学中心，一线接受厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗的 524 例晚期非小细胞肺癌患者，在 2018 年 4 月数据截止前，有 347 例患者已发生疾病进展，排除 9 例 de novo T790M 或既往接受过 2 种 EGFR-TKI 治疗的患者，最终纳入 338 例患者进行耐药机制的分析。
研究结果： 在所有 338 例患者中，有 263 例（78%）患者成功接受活检并进行了 EGFR 突变检测和组织类型转化检测（可分析患者）。一线阿法替尼治疗失败后，在 86 名可分析患者中有 35 例（41%）出现继发性 EGFR T790M 耐药突变，显著低于（P = 0.026）吉非替尼的 55%（73/133）和厄洛替尼的 57%（25/44）。在多变量分析中，调整基线 EGFR 突变类型（19del/L858R）和性别后，阿法替尼治疗失败后出现继发性 EGFR T790M 耐药突变的比例与吉非替尼和厄洛替尼的继发性 EGFR T790M 耐药突变比例的比值比（OR）为 0.45（95% CI 0.254-0.795），进一步说明二代 EGFR-TKI 阿法替尼与一代 EGFR-TKI（吉非替尼和厄洛替尼）治疗失败后继发性 EGFR T790M 耐药突变的比例是有差异的（P = 0.006）。另外，在阿法替尼治疗组中，发生 2 例小细胞肺癌转化和 3 例肺鳞癌转化，在吉非替尼治疗组中，仅发生 1 例小细胞肺癌转化，在厄洛替尼治疗组中，没有发生组织类型的转化。
上图显示：继发性 T790M 耐药突变总体比例为 50.6%，其中阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼继发性 T790M 耐药突变的比例分别为 40.7%、56.8% 和 54.9%。二代 EGFR-TKI 阿法替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼耐药后，继发性 T790M 耐药突变的比例是有显著差异的（P = 0.026）；
研究结论：韩国三星医学中心的临床实践显示，一线 EGFR-TKI 耐药后，80% 的患者可以接受再次活检。EGFR T790M 突变是二代 EGFR-TKI 阿法替尼治疗失败后主要的获得性耐药机制，但与一代 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼相比，EGFR T790M 突变的比例相对较低。
校对/审稿专家
陈俊 肿瘤放化疗中心主任
宁波大学附属鄞州医院
主任医师 硕士研究生导师
宁波市医学会肿瘤放疗专委会副主委
省抗癌协会化疗专业委员会青年副主委
省医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员
省医学会肿瘤分会营养学组副组长
省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
省放疗质控专家组及医疗事故鉴定委员会成员
中国医药教育协会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会青委
中国肿瘤防治联盟肺癌专委会委员
《肿瘤学杂志》《现代实用医学杂志》编委
吴丹 胸外科主任
慈溪市人民医院
副主任医师
毕业于浙江大学
宁波市胸外科胸腔镜协会副主任委员
宁波市胸心外科协会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗青年副主委
全国医药教育协会肺癌规范诊治优秀示范中心慈溪负责人
全国医药教育协会肺癌规范诊治中心青年委员
上海中山医院胸外科慈溪分中心负责人
（排名不分先后）
参考文献：Lung Cancer. 2019 Apr;130:87-92. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.01.012. Epub 2019 Jan 28.
以上内容仅供医学专业人士参考。
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