奥希替尼作为第三代的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），治疗范围不仅涵盖 EGFR 的常见基因突变（包括 19、21 突变），还对 EGFR T790M 突变亦有效，该突变导致了 50% 的第一代和第二代 EGFR-TKIs 获得性耐药的产生 [1]。根据美国癌症综合网络（NCCN）（2020 V5 版) 指南，奥希替尼是目前 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的唯一优选方案。
然而，正如一、二代 EGFR-TKI 一样，奥希替尼亦不可避免的遭遇耐药问题，那么，针对该「魔咒」，临床治疗上又有什么样的应对策略呢？
奥希替尼的耐药机制：MET 扩增和 EGFR C797S 突变为主
虽然第三代 EGFR-TKI 针对 T790M 突变患者获得了很好疗效，但同样会产生耐药。2015 年 5 月，Thress 等 [2] 首次在 Nature 上发表文章指出，获得性 EGFR C797S 突变是导致奥希替尼耐药的机制之一。
研究提出了奥希替尼耐药时会出现 3 种分子亚型：
- 获得性 C797S 突变以及仍然存在 EGFR 敏感突变和 T790M 突变 (40%)；
- 继续存在 T790M 突变以及 EGFR 敏感突变，无获得性 C797S 突变 (33%)；
- 仍然存在 EGFR 敏感突变，但是 T790M 突变消失以及无获得性 C797S 突变 (27%)。
根据 FLAURA 研究，一线奥希替尼治疗进展或中断治疗的患者，最常见的获得性耐药机制是 MET 扩增（15%）及 EGFR C797S 突变（7%），其他包括 20ins 突变、HER2 扩增、PI3KCA 突变、BRAF 突变和 KRAS 突变等 [3]（图 1）。
图 1. FLAURA 研究：奥希替尼一线治疗后 ctDNA 检测 MET 扩增比例为 15%
从耐药机制进行划分，EGFR C797S 突变属于表皮生长因子受体依赖型，而 MET 扩增、HER2 扩增、PI3KCA 突变、KRAS 突变等属于非表皮生长因子受体依赖型。
作为奥希替尼一线治疗后的主要耐药机制，MET 扩增是旁路激活最常见的原因，可以使 EGFR 下游通路持续活化，从而导致奥希替尼获得性耐药 [4]；EGFR C797S 突变是目前报道最多的第三代 EGFR-TKI 耐药机制之一，源于该突变位于激酶结合位点的 EGFR C797 密码子上，导致三磷酸腺苷（ATP）结合位点 797 密码子的半胱氨酸被丝氨酸取代，而奥希替尼被设计为与 EGFR 激酶结合位点 C797 共价结合，因此，该突变会导致奥希替尼与 EGFR 的共价结合活性丧失 [5]。
奥希替尼一线耐药后的应对策略––适应症内用药
不同的耐药机制，使用不同的对应策略，方能有的放矢。
针对 MET 扩增——联合抑制
根据临床研究提示 EGFR 抑制剂与 MET 抑制剂之间有协同作用，靶向 MET 或可逆转耐药，所以，目前所有的 MET 扩增的治疗策略，大多以联合抑制为主 [6]。在临床中上开展了各种研究探讨不同的联合疗法对于克服或推迟三代 EGFR 抑制剂的耐药性的疗效。然而，这些联合治疗方案尚未获批适应证，于是，为了患者用药的可及性，我们需要在适应症内用药寻找答案。
值得庆幸的是，MET 抑制作用似乎是有希望的，在体外和体内的证据表明，这类药物可以延迟 EGFR T790M 突变的肺癌模型中耐药性发生。
MET 14 号外显子跳跃突变作为 MET 通路异常激活形式的一种，可以导致 MET 蛋白泛素化障碍及降解率降低，增加 MET 的稳定性，引起下游信号持续激活 [7]。因此，MET 14 号外显子跳跃突变在治疗策略上具有其独特性，亦成为今年美国临床肿瘤学（ASCO）大会上的新热点话题。
针对 EGFR C797S 和其他耐药突变——大部分处于研发阶段或尚未进行联合治疗验证
无独有偶，在今年的 ASCO 大会上，针对其他耐药突变的临床研究结果也有密集报道（表 1）。
表 1. EGFR C797S 和其他耐药突变的应对策略
关于三突变型 EGFR NSCLC（激活突变/T790M/C797S），已经从临床前研究中提出了治疗策略的新途径。
总之，奥希替尼耐药后治疗决策的制定，建立在患者的全程管理中，肿瘤进展时再次进行组织活检或搜集血浆循环肿瘤 DNA 明确耐药机制，这是未来开发新一代 EGFR-TKI 和发现新的联合治疗方案的关键所在。随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，第三代 TKI 的最佳应用时间及应用方式值得进一步探讨（图 2），期待其与第一代 TKI 头对头比较的Ⅲ期研究及联合治疗的研究结果。
图 2. EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者的未来诊疗思路
面对耐药，也许我们知道的只是冰山一角，冰山之下仍有很多方向值得我们去探索。期待能够更多的耐药后策略得到验证，造福更多的患者。
参考文献：
1. Ramalingam SS, et al, N Engl J Med. 2020; 382:41-50.
2. Ricordel C, et al. Ann Oncol. 2018;29(suppl_1):i28-i37.
3. Ramalingam SS, et al. 2018 ESMO Abstract LBA50.
4. Ortiz-Cuaran S, et al. Clin Cancer Res. 2016;22(19):4837-4847.
5. Politi K, et al. Cancer Cell. 2015;27(6):751-753.
6. Lim SM, et al. Cancer Treat Rev. 2018; 65:1-10.
7. Awad MM. J Clin Oncol. 2016;34(8):879-881.
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封面图来源：站酷海洛
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