波兰格但斯克医科大学肿瘤放射科Katarzyna Dziadziuszko教授等报道了一例ROS1重排肺腺癌患者发生粟粒状脑转移的病例，文章发表在2014年5月的JTO杂志上.
患者女性，38岁，肺腺癌，年吸烟量15包。因严重的呼吸困难和体重减轻入院。胸部CT表现右上肺脊柱旁肿物，右上肺周围胸膜增厚，右侧胸腔积液，纵隔淋巴结肿大和左肺小转移病灶(图1A)。胸腔积液抽吸后，胸膜活检病理证实为乳头状肺腺癌。荧光原位杂交实验(FISH试验)显示ROS1重排。
患者接受培美曲赛加顺铂姑息性化疗4个周期后病情稳定。治疗间歇期后，临床和影像学表现均出了进展迹象，继而使用克唑替尼(一种间变性淋巴瘤激酶ALK，ROS1和MET抑制剂）250mg，一天2次。随后复查胸部CT示胸部病灶部分缓解（图1B），同时症状明显改善。
图1.胸部增强CT纵隔窗。右肺新生胸膜增厚：A.治疗前的CT； B.克唑替尼治疗4个月；C.克唑替尼治疗13个月
克唑替尼治疗6个月后，患者出现了疲劳，发音困难，抑郁和紧张。增强CT未见脑部转移病灶，而胸部病灶继续缩小。然而，头颅磁共振显示除灰质外，大脑皮质，基地核和丘脑(图2A和B) 出现了粟粒状结节。T2质子加权相表现为小的高信号结节（2-7mm），一些转移灶中表现为弥漫性DW1 信号和ADC图像。
图2.克唑替尼治疗6个月后, 大脑皮质和基底核区粟粒状脑转移灶出现进展；A.质子密度加权MRI图像，B.T2加权MRI图像,横切面MRI
弥漫性脑转移的诊断表现为病灶在T1加权像增强(图3A)。暂停使用克唑替尼，患者接受10次30Gy剂量全脑照射(WBRT)，然后继续使用克唑替尼。 全脑照射显著改善了患者症状，治愈了抑郁，仅存在轻微的发音困难。全脑照射4个月后，增强MRI，TI加权像表现为脑内病灶的部分缓解(图3B)，而CT表现为胸部病灶的进一步的缩小(图1C)。
图3. 增强MRI的T1加权相,矢状面。(A)在克唑替尼治疗6个月后粟粒状脑转移进展；(B)在姑息性脑部放疗和克唑替尼治疗4个月后颅内病灶部分消退
接近10%-25%的肺癌患者初诊时已存在脑转移，而40%-50%的患者后续出现颅内转移。粟粒状扩散表现为血管周围多发小斑点样肿瘤结节。极少有MRI检查发现脑转移表现为粟粒状，CT很难发现这些病例。该类型的扩散常见于肺腺癌。
评论：1%-2%的肺腺癌患者存在ROS1基因重排，此类患者对克唑替尼具有敏感性。本例具有ROS1重排的肺腺癌患者使用克唑替尼治疗时发生粟粒状脑转移。克唑替尼治疗前，由于没有中枢神经系统症状，未进行头颅磁共振检查。因此，不能排除当时已经存在颅内转移。
然而，该患者神经和精神症状出现了惊人的恶化，肺部病灶持续缩小的同时出现了粟粒状脑转移，临床和放射学表现为特有的中枢神经系统进展。该病例首次报道ROS1重排肺癌患者具有这种放射学表现。已有报道使用克唑替尼治疗的ALK重排腺癌患者颅外病灶持续缓解而颅内病灶进展。该现象似乎是由于克唑替尼很难透过血脑屏障，从而不能抑制ROS1蛋白。
新一代ROS1抑制剂的临床试验已开展。NCT01284192和 NCT01449461试验显示出了较好的CNS穿透力。希望这些药物能够较好的控制ROS1重排肺癌患者的颅内转移。
总之，本病例可能说明ROS1重排患者极易发生颅内转移，这与ALK-驱动型肺癌相似。
