近年来，以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法，将肿瘤免疫治疗带入了新时代。但是 PD-1/PD-L1 抑制剂单药使用，在绝大多数晚期实体瘤中，有效率只有 15%-30%（PD-L1 阳性、TMB 高、MSI 阳性等特定人群除外）。为提升其治疗有效率，联合疗法成为目前的研究热点。
2020 年 6 月，由天津医科大学第二医院肿瘤科王海涛教授牵头的一项「多中心、前瞻性、病例登记研究——溶瘤腺病毒注射液联合程序性死亡受体（PD-1）抑制剂治疗晚期实体瘤的效果观察」项目正式启动。作为全国多中心真实世界研究，该项目由上药天普联合北京融合医学发展基金会共同发起，针对经标准治疗失败后的晚期恶性肿瘤患者，通过监测接受 PD-1 抑制剂的治疗情况，分析并讨论使用溶瘤病毒类药物的有效性和安全性。
2017 年《Cell》年度十佳论文之一的免疫疗法论文，评估了 PD-1 抗体与溶瘤病毒联用使黑色素瘤患者的应答率显著提升 1。2018 年学术期刊《Science Translational Medicine》发布了一项在动物中进行的免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒联合治疗的研究，结果显示该疗法防止大多数动物的复发，可作为一种三阴性乳腺癌新辅助治疗的选择 2。这两项研究展示出了溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂联合用药的作用。通过使用溶瘤病毒，大大增加了对免疫检查点抑制剂敏感的肿瘤类型和数量。
溶瘤病毒展现超能力「冷肿瘤」变「热肿瘤」
溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）疗法是一种独特的治疗恶性肿瘤的方式，它利用改造设计的腺病毒选择性感染、复制并杀死肿瘤细胞，并可与放疗、化疗、免疫治疗等多种疗法相联合，起到协同增效的作用。其中，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂的新疗法，代表了用于增强患者和某些肿瘤类型对免疫检查点抑制剂响应的一种新的治疗途径。
在免疫疗法中，有两个概念：「热肿瘤」和「冷肿瘤」。这里的冷热并不是指人体感受到的冷热，而是指一个肿瘤里面免疫细胞的数量、类型和状态。「冷肿瘤」通常伪装得很好，免疫细胞没有发现它是个「异类」。
溶瘤病毒能提升检查点抑制剂的原因在于溶瘤病毒将「冷肿瘤」变成「热肿瘤」的能力。相关的研究逐步证明溶瘤病毒将「冷」肿瘤变成「热」肿瘤的作用机制，溶瘤病毒的使用让 T 细胞对肿瘤抗原产生了反应，且能防止肿瘤复发。而且免疫检查点抑制剂的使用，还能进一步增强治疗的效果。其他的一些临床前试验也证明了溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联用的潜力。
真实世界研究患者受益 多中心探索联合疗法可能
随着医疗大数据技术的日益成熟，真实世界研究已成为一种重要的临床研究方法。在临床疗效评价、不良反应监测、适应症优化、精准诊疗和药物经济学等方面对传统临床试验起到很好的补充作用。
「溶瘤腺病毒注射液联合 PD-1 抑制剂治疗晚期实体瘤效果观察」项目的目标人群涵盖多种实体晚期恶性肿瘤，包括但不限于头颈鳞癌、小细胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌、晚期胃癌等经标准治疗失败后或缺乏有效治疗方法的患者。
该研究计划进一步发现在真实环境下，溶瘤腺病毒对多种恶性肿瘤的疗效和高反应人群。在全国拟纳入 275 例患者，通过电子数据采集系统收集各中心的患者数据。项目采取「1 家主中心+6 家分中心」的模式，其中主中心为天津医科大学第二医院，6 家分中心包括青岛市市立医院、中国医科大学附属第一医院、中山市人民医院和上海市闵行区中心医院等。
中国科学家自主研发为免疫治疗「添把火」
随着传统疗法及免疫抑制剂疗法在晚期肿瘤患者中耐药性的存在，溶瘤病毒因其独特的免疫调节作用，有望联合 PD-1 抑制剂成为肿瘤治疗的下一个重大突破点。
参考文献
1.Ribas A, et al. Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10.2.Bourgeois-Daigneault MC,et al. Sci Transl Med. 2018 Jan 3;10(422).
