近日，北京协和医院林国乐教授与吉因加合作，为 ctDNA 检测筛选局部晚期肠癌新辅助治疗获益人群再添力证。研究通过严谨的试验设计，联合全国多家医疗中心，前瞻性观察了 ctDNA 在肠癌患者新辅助治疗前后的水平变化，证实 ctDNA 可预测肠癌新辅助治疗（nCRT）疗效，ctDNA 检出及丰度是预测肠癌患者无进展生存（MFS）的可靠指标。文章在线发表于 Clinical Cancer Research。
研究结果
1. ctDNA 可预测肠癌 nCRT 的疗效
研究分别在 nCRT 前、nCRT 治疗过程中、手术前、手术后对患者进行 ctDNA 检测，其中基线 ctDNA 阳性率为 75%，随着治疗的深入，快速下降到 nCRT 治疗时的 15.5%、术前的 10.5% 和术后的 6.7%，提示 ctDNA 可准确反应肿瘤负荷。更重要的是，术前未检测到 ctDNA 阳性的 29 位患者均达到病理缓解（ypCR），病理评级为 ypCAP0-1、ypCR、ypT0-2 和 mrEMVI(-) 的患者中，术前 ctDNA 的阳性率明显较低，表明 ctDNA 能够预测肠癌 nCRT 的疗效。
此外，数据分析发现，基线 ctDNA 与 mrEMVI 显著相关，术前 ctDNA 与 ymrEMVI 相关，由于 mrEMVI 与 ymrEMVI 是无转移生存的关键预测指标，ctDNA 与二者的关系可能具有潜在的临床指导价值，需要进一步研究。
2. POLD1 等基因突变状态与 nCRT 疗效相关
POLD1 以及 POLE 突变多次被报道与免疫治疗超进展有关，在本研究中，发现 POLD1、FAT2 和 ZFHX3 突变的患者，病理缓解状况更好，其中 8 位携带 POLD1 突变患者中，6 位达到 ypCR，2 位达到 ypCAP1。此外，携带 POLD1 突变患者的肿瘤突变负荷（TMB）较高，并且 ypCAP 0-1 亚组的 TMB 要比 ypCAP 2-3 亚组高，表明 POLD1 突变及 TMB-H 可能是预测 nCRT 疗效的潜在指标。
POLD1 突变及 TMB-H 可能是预测 nCRT 疗效的潜在指标
3. ctDNA 预测复发转移更为可靠
研究对入组患者进行了中位 18 个月的随访，以观察 ctDNA 及其他临床指标对于复发转移的预测价值。截止发稿前，共有 13 位患者（12.5%）发生了远处转移。分析发现，所有时间节点检测中，ctDNA 阳性患者比阴性患者更快发生远处转移，风险也随着时间呈现逐渐增加的趋势。
各节点的 ctDNA 含量均与远处转移明显相关
ctDNA 阳性预测远处转移更可靠
各时间节点 ctDNA 的含量也与远处转移具有相关性，其中基线 ctDNA＞1% 的中位 VAF 对于初始治疗前的早期转移预测价值明显。此外，研究发现在血清标志物（CEA，CA19-9）阴性的患者中，也可以检出 ctDNA，并且不同的 ctDNA 丰度可以提示预后。
ctDNA 临床应用价值日益明朗
林国乐教授团队研究成果基于 1021 基因 Panel 的高深度测序，首次证实了 ctDNA 可在 nCRT 治疗前预测短期和中期远处转移，为肠癌患者新辅助治疗获益人群的筛选和复发转移的预测提供了更加精准的方法。
随着检测技术的提高，ctDNA 已逐渐克服在早期肿瘤临床应用的局限，良好的敏感性对于肿瘤复发转移的预测越来越精准。吉因加与临床专家合作，基于我们在早期肿瘤围手术期 ctDNA 检测经验和技术平台，已经在乳腺癌、肝癌、胃癌以及直肠癌中相继验证了 ctDNA 预测肿瘤复发转移的价值，在超过 1000 份临床样本中得到相同的结论。
我们据此构建了 ctDNA 预后模型，开发了早期肿瘤专属基因监测产品 OncoS 系列。产品采用吉因加 ER-seq 专利技术（专利号：ZL201510487759.1），结合 30000X 超高深度测序，精准捕捉肿瘤留下的蛛丝马迹，补充现有风险评估体系，提高临床治疗水平的同时，让更多患者受益于基因科技。
林国乐 教授
北京协和医院基本外科结直肠专业组主任医师、教授，博士生导师
中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员委员及 TEM 学组副组长
中国医师协会外科医师分会肛肠外科医师委员会委员
结直肠外科医师委员会中青年副主任委员
北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会主任委员
