近两年来，以仑伐替尼为代表的新一代抗肿瘤小分子靶向药物及 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物正在从根本上改变肝癌治疗理念和临床实践。而作为目前最有可能为肝癌患者带来长期生存的外科手术切除，以及在非手术治疗的肝细胞癌中使用最普遍的 TACE（经肝动脉化疗栓塞）介入治疗也在肝癌系统药物治疗这股高速发展的「浪潮」的冲击下寻找未来发展的「新起点」。
系统治疗药物及其联合治疗方案将为肝癌手术切除以及 TACE 等局部治疗带来什么样的根本性转变？这些局部治疗手段能否借助肝癌系统药物治疗发展的「东风」，乘风破浪，更上一层楼？本平台近日分别采访了海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院），肝胆外科主任医师吴东教授和苏州大学附属第一医院介入治疗科主任医师倪才方教授。两位专家分别就外科手术和 TACE 治疗如何与系统药物治疗有机结合阐述了各自看法。两位专家虽未直接对话，但有观点上的碰撞，更有理念上融合。
外科手术和 TACE 治疗的发展「瓶颈」
吴东教授：在我国，肝癌治疗仍然以外科手术为主要手段。随着肝癌手术技术以及围手术期管理的进步，手术安全性和术后疗效得到显著提升。当前，早期肝癌的五年生存率可达到 70%。然而，我国早期肝癌发现率不足 30%，70%～80% 的肝癌在发现时已属于中晚期。虽然在 2019 年我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》中，肝癌手术切除的指证从 Ia 期一直扩展到 IIIa 期，但在初诊患者中，能接受手术切除的比例不到 30%。
《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》中所推荐手术切除覆盖的肝癌临床分期
而且，肝癌根治性切除术后的总体 5 年复发率仍达 60% 左右，即便是小肝癌术后复发率也可达到 40%。
倪才方教授：肝癌的介入治疗是经股动脉插管到肝动脉后给予栓塞血管和/或抗癌药物、或放疗性微球的一种局部治疗手段，包括 TACE，肝动脉灌注化疗（HAIC），肝动脉栓塞（TAE），以及肝动脉放疗栓塞术（TARE）。目前在国内，TACE 已成为原发性肝细胞癌（HCC）非手术治疗的首选方案，也是目前应用最广泛的方案，在所有介入治疗的临床实践中占 91.44%。在 2019 年我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》中，TACE 治疗的指证范围也很广，覆盖肝癌分期的 Ib 期到 IIIb 期，包括了当前治疗预后差的伴有门静脉癌栓的肝细胞癌。
《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》中所推荐的 TACE 治疗覆盖的肝癌临床分期
但是，TACE 治疗中晚期肝癌也存在局限性。一方面 TACE 单次栓塞很难达到完全的肿瘤坏死，残癌细胞在缺氧环境中生物学特性可发生改变，从而具有更强的增殖和侵袭能力；另一方面 TACE 会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担。
与系统药物治疗的结合
吴东教授：无论是手术、介入、还是放疗都是局部治疗手段，但肝癌是一种全身性疾病，所以不能仅看局部病变，一定要整体的去看待疾病。比如肝癌细胞可能存在人体的循环系统中，也可以潜藏在肝脏内，那么如果仅关注肝脏的局部处理，而忽视系统性治疗显然将很难根治肝癌。所以在临床实践中，我们常发现切除手术其实很成功，但是没过一阵，肿瘤复发甚至爆发，患者生存时间很短。所以肝癌的全身治疗很重要。
在 2007 年之前，肝癌的系统治疗主要依赖化疗药物，但化疗治疗的有效率低，副作用大，耐受性差。2007 年开始到现在，随着靶向和免疫治疗药物的发展，肝癌治疗才算真正有了系统药物治疗方案，但是 2007 年 2017 年应该只能算是一个肝癌系统药物治疗的探索阶段，因为索拉非尼的肿瘤客观缓解率（ORR）仅为 3%-4%，中位总生存（OS）也仅延长了 2 个月。近两年，新一代多靶点小分子靶向药物仑伐替尼，及其与联合 PD-1 免疫检查点抑制剂的临床应用为我们打开了一扇窗，给我们带来了惊喜，也终于让我们看到系统药物治疗的威力。
临床上不乏已经处于很晚期的、出现肺转移和/或腹腔转移、前期接受过多次手术的患者，在接受靶向和/或免疫治疗后肿瘤病灶全部消失，或可以降期切除成为可能。
所以，系统药物的 ORR 很重要。ORR 越高，缩瘤效果越明显，降期切除就越有可能，而且医生和患者也越有信心。这些都有利于开展下一步的治疗。
倪才方教授：TACE 与具有抗血管生成功效的靶向药物的联合在理论上是可以功能互补的。TACE 可促进肿瘤新生血管形成，加重缺氧，导致 TACE 术后肝癌复发与肝内外转移，从而影响其远期疗效。而靶向抑制血管生成的药物则可以抑制肿瘤血管生长，从而遏制肿瘤转移复发。
2018 ASCO-GI 上公布的 TACTICS 研究是一项随机、前瞻性、多中心、II 期研究，显示 TACE 联合靶向药物对比单独 TACE 的中位 PFS（mPFS）分别为 25.2 个月 vs13.5 个月； 2019 年发布的更新研究结果显示 1 年 OS 分别为 96.2% 和 82.7%，第 2 年 OS 分别为 77.2% 和 64.6%。
在临床实践中，总体来说，仑伐替尼的 ORR 要高于索拉非尼，相信未来 TACE 与仑伐替尼和/或免疫治疗的联合可以进一步提升中、晚期肝癌治疗的疗效，并带来更显著的长期生存获益。
但是与 TACE 的联合治疗也要细分人群。对于肿瘤负荷低，病灶数目少、直径小，没有微血管侵犯的患者，可能只需要 TACE 治疗并给予定期复查和密切跟踪；而对于肿瘤负荷高的，或伴有微血管侵犯的患者，则可考虑 TACE 联合系统治疗，或者联合消融、放疗等局部治疗手段。
肝癌的综合治疗提升五年生存率
吴东教授：如果从整体治疗的角度来看肝癌治疗，局部治疗手段之间的联合，及其与系统药物治疗的联合等综合治疗一定是肝癌治疗的发展方向。比如，对于不可手术的 70% 的中、晚期患者，如果给予综合治疗就有可能改善肝功能，实现肿瘤缩小，从而满足手术切除的指证。在我们的临床实践中，通过综合治疗的手段可以让约 20% 原本不可切除的中、晚期肝癌患者获得手术切除的机会。这些患者的五年生存率将得到很大的提升。
倪才方教授：TACE 联合靶向和/或免疫治疗可能是未来中晚期肝癌的一个基础治疗方案。这个方案可能可以让一部分病人降期转化获得长期生存，也可能让部分患者获得影像学的肿瘤完全缓解而无需接受手术切除。但未来中晚期肝癌治疗的关键是细分患者，找到个性化，最高效而创伤性又最小的全程治疗方案，以提升肝癌患者的长期生存和生活质量。
研究研究再研究 学习学习再学习
倪才方教授：高效的靶向联合免疫治疗方案也为肝癌综合治疗带来了新的企待回答的问题。比如在与 TACE 联合时，何时开始系统药物治疗，药物剂量如何合理设定，药物治疗持续多长时间。这些都需要通过开展临床研究来找到答案。
另外，肝癌存在时间、空间的高度异质性，如何找到适合或不适合 TACE，及其与局部和/或系统治疗联合方案的人群，这是也是需要我们继续研究的一个重要课题。
未来，随着具有更高疗效的药物以及更优化的介入技术用于肝癌临床治疗，相信介入等局部联合系统治疗的综合治疗手段可以让部分患者获得长期生存，并免于创伤性大的治疗。
所以介入科医生也要向肝胆外科医生一样，不断学习。不但要懂介入技术，而且要懂药物；不但能优化介入操作，而且要能管理药物不良反应；不但会做介入手术，而且要会开展临床研究。
吴东教授：综合治疗方案可以让一部分中、晚期肝癌患者获得肿瘤的影像学完全缓解，这部分患者是否还需要手术切除，这是值得开展对照研究的。 另外，降期切除后的患者是否可以获得与早期肝癌患者同样的五年生存率也是当前需要探索研究的一个问题。这些患者是否需要辅助治疗以及采用什么辅助治疗方案也是当前的一个未知。
对于那些通过联合 TACE 和/或系统治疗手段降期，但没有选择手术切除的患者，如果他们也可以获得与手术切除相似的长期生存率，那这部分中期肝癌患者就无需手术。
如果用整体治疗的理念去看待肝癌治疗，这些都是需要去探寻答案的问题，也是肝胆外科医生可以研究的课题。
