在今年 9 月召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发布了 KEYNOTE-590 随访 10.8 个月的第一次中期分析结果。结果显示该研究已达到设立的主要终点和次要终点：PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称「K 药」）联合顺铂和 5-氟尿嘧啶（5-FU），对比顺铂和 5FU 一线治疗 ECOG PS 评分 0 或 1 的不可切除的局部晚期或转移性食管癌在总生存（OS），无疾病生存（PFS），肿瘤客观缓解率（ORR），肿瘤缓解持续时间 (DOR）都显示了具有统计学意义的改善，3-5 级不良反应发生率与化疗相当。
KEYNOTE-590 研究设计
在今年 5 月 10 日中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《2020 年版食管癌诊疗指南》中，针对出现远处转移的 PS 评分在 0-2 之间的食管癌鳞癌（ESCC) 和 HER-2 阴性食管腺癌的一线治疗仍然由含铂化疗方案主导，顺铂联合 5-FU 或卡培他滨或替吉奥方案或的 I 级专家推荐；而根治性同步放化疗方案则是不可切除局部晚期食管癌的标准治疗，在指南中获得 I 级专家推荐。
CSCO 2020 版食管癌诊疗指南：转移性食管癌的一线治疗
CSCO 2020 版食管癌诊疗指南：不可切除局部晚期食管癌的一线治疗
KEYNOTE-590 研究结果会否改写指南？K 药+化疗能否成为不可切除局部晚期和转移性食管癌的标准一线治疗方案？近日全球首个 PD-1 单抗联合化疗用于肺癌新辅助治疗的 III 期临床研究获得阳性结果，K 药+化疗是否也能在食管癌的新辅助治疗有所作为？
近日，本平台就 KEYNOTE-590 研究结果的意义采访了 中国医学科学院肿瘤医院内科周爱萍教授。
局部晚期和转移性食管癌一线治疗的现状
周爱萍教授：转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以 5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位的总生存不到一年；因此，约 60%-70% 的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗，但二线治疗更是缺乏标准治疗方案，疗效不尽人意。
今年 6 月 19 日，我国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗（国内俗称为「K 药」）和卡瑞利珠单抗这两个 PD-1 免疫检查点抑制剂用于二线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC），标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。但是免疫治疗通过重启人体免疫 T 细胞来抗击肿瘤，所以用在免疫系统更完善的早期患者的疗效自然会更好。
KEYNOTE-590 研究结果显示 K 药联合化疗一线治疗整体人群（不论 PD-L1 表达情况）带来的 OS 和 PFS 获益都要显著优于含铂化疗方案：
Ø 中位 OS 为 12.4 个月，较化疗组（9.8 个月）有显著延长（HR = 0.73，95% 0.62～0.86；P<0.0001），死亡风险降低 27%；12 个月 OS 为 51%，相比化疗组（39%) 提高了 12%;
Ø 中位 PFS 为 6.3 个月，较化疗组（5.8 个月）有显著延长（HR = 0.65，95% CI 0.55～0.76；P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低 35%
KEYNOTE-590：整体人群的 OS 和 PFS 获益
KEYNOTE-590 研究是全球首个也是目前唯一一个显示 PD-1 免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌相比当前标准的含铂化疗方案可以带来显著 OS、PFS、ORR、DOR 获益的 III 期临床研究。其结果必将改变局部晚期或转移性食管癌食管癌一线治疗的临床实践，并改写各国指南，
K 药+化疗方案用于食管癌各阶段治疗的前景可期
周爱萍教授：在 KEYNOTE-590 研究中，K 药+化疗方案的研究者评估的 ORR（RECIST v1.1）达到 45.0% ，把化疗组的 ORR（29.3%）提高了 54%（P<0.0001）。在 24 个月时的肿瘤持续缓解人数是化疗组的 3 倍。
KEYNOTE-590：整体人群的 ORR 和 DOR
45% 的 ORR 意味着有接近一半的患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小 30% ，这是一个非常重要的进步，因为高 ORR 预示更优的预后，为治疗肿瘤负荷高的患者带来疗效和信心；同时，高 ORR 意味着肿瘤有降期的可能，从而增加手术切除的几率，而手术切除目前仍然是食管癌患者获得长期生存获益甚至治愈的一个最主要的手段。
另外，高 ORR 也为免疫用于新辅助治疗奠定了基础。虽然手术切除带来的五年生存率达到 50%，但仍有一半的患者会出现复发。通过术前新辅助治疗来实现主要病理缓解（MPR），甚至完全病理缓解（pCR）对于降低复发意义重大。而高 ORR 是提升术前新辅助治疗有效率的一个必要的前提条件。
「免疫+」也要精准
周爱萍教授：在 K 药单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-181 的研究中，PD-L1 表达情况影响 OS， PD-L1 CPS ≥ 10 人群的 OS 获益程度要优于整体人群的获益。
PD-L1 CPS ≥ 10
ESCC
ITT
KEYNOTE-181：ESCC、PD-L1 CPS ≥ 10 和整体人群 OS
在 PD-L1 表达阳性人群的 OS 获益优势在卡瑞利珠单抗二线治疗中也有显现。
卡瑞利珠单抗治疗 PD-L1 表达阳性 (TPS ≥ 1%）的中国食管鳞癌，死亡风险降低 42%（HR，0.58 [95%CI, 0.42-0.81])，而在 PD-L1 表达阴性人群中，死亡风险仅降低 18%（（HR，0.82 [95%CI, 0.62-1.09])
在 KEYNOTE-590 研究中， 虽然 K 药+化疗一线治疗方案为整体人群带来显著 OS 和 PFS 获益，无论 PD-L1 表达情况，但在 PD-L1 CPS ≥ 10 的 ESCC 和整体人群中的 OS 获益更明显。
在 PD-L1 CPS ≥ 10 的 ESCC 人群中 K 药联合化疗组的中位 OS 达到 13.9 个月，较化疗组的 8.8 个月显著延长（HR = 0.57，95% CI 0.43～0.75；P<0.0001），死亡风险降低 43%，优于 ESCC 人群的 28%;
在 PD-L1 CPS ≥ 10 的 ITT 人群中，K 药联合化疗组的中位 OS 达到 13.5 个月，较化疗组（9.4 个月）有显著延长（HR = 0.62，95% CI 0.49～0.78；P<0.0001），死亡风险降低 38%，优于 ITT 人群的 27%；
KEYNOTE-590：整体人群、 ESCC，PD-L1 CPS ≥ 10 的 ITT 和 ESCC 人群的 OS
所以在未来的食管癌临床实践中，在使用免疫治疗前，无论使用哪个 PD-1 单抗，只要有条件，都应该给予患者一个 PD-L1 的检测。这和当前在乳腺癌和胃癌治疗中要检测 HER-2，在非小细胞肺癌中要检测 EGFR 或 ALK 等驱动基因基因突变是同样的道理。
