近期，2020 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以线上的形式盛大召开。KEYNOTE-024 研究的 5 年总生存（OS）数据以 LBA（Late-breaking abstract）形式重磅发布。这项对比帕博利珠单抗单药和铂类为基础化疗一线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的研究于 2016 年首次登上 ESMO 舞台，研究结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med），吹响了免疫治疗进军 NSCLC 一线治疗的号角，开创了 NSCLC 免疫治疗新格局。
如今，再次登上 ESMO 舞台的 KEYNOTE-024 研究 5 年 OS 结果振奋人心，31.9% 的 5 年 OS 率和 26.3 个月的中位 OS 力证免疫治疗对 PD-L1 TPS ≥ 50% NSCLC 患者的疗效。为此，特邀广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授，解读研究结果，阐述 NSCLC 领域治疗格局，展望未来精准诊疗方向。
KEYNOTE-024 研究概况
研究设计
KEYNOTE-024 研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗 PD-L1 TPS ≥ 50%、无表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因突变的晚期 NSCLC 初治患者的有效性与安全性。研究纳入了 16 个国家的 305 例患者，1:1 随机分为帕博利珠单抗单药治疗组（200 mg Q3W）及化疗组。化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗治疗组。研究的主要终点为无进展生存（PFS），次要终点为 OS、客观缓解率（ORR）及安全性。
图 1 研究设计
研究结果
截至 2020 年 6 月 1 日，经过 5 年长期随访，帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的 OS 和更持久的获益。尽管化疗组中近 66% 的患者接受后续 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗（化疗组 55% 的患者交叉至帕博利珠单抗治疗），帕博利珠单抗组 5 年 OS 率较化疗组提升近一倍（31.9% 对 16.3%），中位 OS 分别为 26.3（28.3-40.4）个月对 13.4（9.4-18.3）个月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。3 年 PFS 率更是化疗组的 5 倍（22.8% 对 4.1%），中位 PFS 分别为 7.7（6.1-10.2）个月对 5.5（4.2-6.2）个月，HR 0.50（95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠单抗单药组中，39 例患者完成了 2 年 35 周期的治疗，其 ORR 高达 82%[32/81，4 例完全缓解（CR），28 例部分缓解（PR）]，3 年 OS 率高达 81%。同时治疗相关不良反应帕博利珠单抗组明显低于化疗组（76.6% 对 90%），经过长期随访并未发现新的不良反应。
研究结论
KEYNOTE-024 是第一个报道晚期 NSCLC 一线免疫治疗 5 年疗效的 III 期研究，经过 5 年随访继续支持了帕博利珠单抗是 PD-L1 TPS ≥ 50% 晚期 NSCLC 患者的有效一线治疗方案。
吴一龙教授点评
免疫治疗已取代化疗，成为晚期 NSCLC 治疗的基石。未来，联合生物标志物的探索，新型药物的研发将进一步改善肺癌患者的预后。
Q1：KEYNOTE-024 作为免疫治疗进军 NSCLC 一线治疗的里程碑，从 2016 年 ESMO 初次报道到 2020 年 ESMO 公布 5 年生存数据，KEYNOTE-024 研究有什么意义？过去 4 年间以 KEYNOTE-024 为代表的免疫治疗是如何改变 NSCLC 治疗格局的？
吴一龙教授：8 月 13 日，N Engl J Med 发表了一篇题为「The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality」的重磅文章，研究者基于 SEER 数据库 2001 年 ～2016 年的数据，通过分析肺癌患者的死亡率推算其生存率。结果发现，自 2013 年 NSCLC 患者的年死亡率下降，年生存率升高。分析原因研究者提出了两个观点，首先，靶向药物于 2013 年在美国获批用于临床实践，这是导致 NSCLC 患者生存率变化的重要原因；第二，因为 2015 年免疫治疗逐步迈入肺癌治疗领域，研究者预测，在未来 5 年，肺癌患者的生存率将进一步提高，死亡率将进一步下降。
那么，这一预测是否准确？我们从宏观统计数据具体到临床研究。本届 ESMO 年会上，作为 LBA51 的 KEYNOTE-024 研究公布了 5 年 OS 结果，非常令人惊喜。结果显示，帕博利珠单抗单药治疗组 5 年 OS 率较化疗组提升近一倍（31.9% 对 16.3%），中位 OS 分别为 26.3 个月和 13.4 个月，也提高了一倍。无论是中位 OS 还是总 OS 率的数据，均毫无疑问、确确实实地证明了免疫治疗显著提高了 NSCLC 患者的生存。这一研究结果的发布也佐证了上述 N Engl J Med 研究中，研究者对肺癌治疗格局的预测是非常准确的，免疫治疗改变了整个 NSCLC 和小细胞肺癌（SCLC）患者的整体生存状态。
KEYNOTE-024 研究对于临床实践的意义在于，首先，它是首个单药治疗改变晚期 NSCLC 患者的总生存研究。既往对于这部分患者多采用双药化疗方案，甚至是联合贝伐珠单抗的三药联合方案，但均未能实现 KEYNOTE-024 研究类似的总生存获益。作为领域内首个报道单药 5 年 OS 的研究，这是一个非常了不起的成就。第二，研究中帕博利珠单抗组患者不使用化疗，终于让我们这一代肺癌医务工作者免化疗的梦想成为了现实。由此可见，KEYNOTE-024 研究彻底改变了 NSCLC 治疗格局，其重要意义不言而喻。
Q2 ：从 KEYNOTE-024 获批 NSCLC 一线，到如今众多研究百花齐放，免疫治疗较既往的治疗模式有哪些优势，哪些人群更可能实现长生存的愿望？
吴一龙教授：较既往的治疗模式，免疫治疗主要有以下两大特点，首先，不同于靶向治疗，免疫治疗更具有普适性，作为近年来的研究热点，其在多种肿瘤中均被证实有效，这意味着免疫治疗的获益人群更多，更广泛。第二，正如前文所述，免疫治疗在 NSCLC 领域的不断深入，无论是 KEYNOTE-024 研究还是由我国学者牵头的 KEYNOTE-042 研究均证实了，在晚期 NSCLC 的一线治疗中去化疗的可能。多年来化疗在肺癌治疗中的基石地位受到动摇，而更多免疫联合治疗的探索，再次证实了免疫单药或是联合治疗的重要地位，现已成为肺癌治疗新格局下的新基石。
分析哪些人群更可能实现长生存，结合 KEYNOTE-024 研究结果，我们可以看到，如果患者在治疗初期可达到 CR 或 PR，继续长期的维持治疗，如 2 年的治疗，结果显示，这部分患者的 ORR 高达 82%，3 年 OS 率高达 81%。目前，我们仅能观察到长生存这一现象，因此，如何预测患者对免疫治疗的初始反应，是否可达到 CR 或 PR 可能是更重要的。
Q3：目前免疫治疗有哪些不足，您对免疫治疗有哪些期待？
吴一龙教授：我们欣喜地看到免疫治疗在肺癌领域的亮眼表现，未来需在以下两方面继续探索。第一是生物标志物研究，尽管 KEYNOTE-024 研究证实了 PD-L1 高表达人群可从免疫单药治疗获益，但是这部分人群在 NSCLC 总人群的占比较低，如何扩大免疫治疗获益人群、获得更长久的生存期是未来研究的重点方向。KEYNOTE 系列研究在肿瘤标志物的探索中处于领先地位，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-010 等系列研究已将 PD-L1 是免疫治疗重要的生物标志物这一理念深植人心，当前亦开展了诸如 KRAS 等基因的生物标志物研究。今年 ESMO 和即将召开的世界肺癌大会（WCLC）报道显示，KEYNOTE 系列研究探索发现，单个基因不能取代 PD-L1 的生物标志物预测价值。我认为，未来应综合基因检测和 PD-L1 表达，即联合肿瘤和免疫因素，综合制定更完善的生物标志物。
第二，免疫治疗应探索更多新型的联合治疗策略，除了有单药 KEYNOTE-024（PD-L1 ≥ 50%）、KEYNOTE-042（PD-L1 ≥ 1%）研究，还有大家熟悉的 KEYNOTE-189、KEYNOTE-407 研究已探索了免疫联合化疗的应用，并取得了好的疗效。未来应开展 beyond PD-1/PD-L1 研究，拓展思路，与新的药物进行联合。一方面可尝试联合可激动细胞免疫功能的药物，今年的美国临床肿瘤学会（ASCO） 和 ESMO 年会已有初步结果的报道，显示了这些联合方案的潜在价值。另一方面，我认为两种新型的药物可能在免疫治疗中发挥效应，即双特异性抗体和 ADC 抗体耦连药物。前者可将 PD-1 联合其他激动剂形成双特异性抗体；后者可与化疗联合，形成 PD-1 和化疗的耦连物。我相信，随着对免疫治疗机制的认知越发清晰，免疫治疗的道路也会越发开阔，患者的预后也将更加美好。
