将持续三天的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会正式揭幕。 在会议最后一天（9 月 21 日）的北京时间晚上 20:25，PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称「K 药」）单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 50%) 的， EGFR/ALK 突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-024 研究的五年总生存（OS）结果将以 LBA（Late-breaking Abstract) 的形式揭晓。
这是一个肺癌乃至整个肿瘤治疗领域都将密切关注的结果，因为，这是首次在一个随机对照的 III 期临床研究中检验 PD-1 单抗单药一线治疗肺癌的五年生存获益。如果 KEYNOTE-024 随访结果显示，相比对照组的标准含铂化疗方案 K 药单药一线治疗能显著提升五年 OS 率，这将是晚期恶性肿瘤治疗的一个里程碑，也展示了 K 药之所以是肿瘤免疫治疗当前的绝对领军者源于其对于 OS 和长生存的严肃的科学探索和不懈的追求，也将为所有 PD-1 单抗的临床研究提出了必须验证长生存获益的全新挑战。
K 药的牛 - 「死磕」OS 和长生存
几乎就在四年前（2016 年 10 月 6 日），KEYNOTE-024 研究的中期结果也同在 ESMO 大会发布，结果显示在中位随访 11.2 个月时，K 药单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 50%) 的 EGFR/ALK 驱动基因突变阴性的 IV 期 NSCLC 带来显著优于含铂化疗方案的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，分别降低 50% 和 40% 的疾病进展风险和死亡风险 1。
KEYNOTE-024（中期分析）：PFS & OS1
而且，K 药组发生 3 级、4 级或 5 级治疗相关性不良事件的患者比例仅为化疗组的一半（26.6%vs.53.3%）1。
该结果让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要「地震」，要「变天」。KEYNOTE-024 研究结果也首次让免疫治疗「进驻」恶性肿瘤的一线治疗，而且是「无化疗」。
然而，K 药对于 OS 和长生存的研究追求并未止步于此。
在 7 个月之后的美国肿瘤学（ASCO）年会上，KEYNOTE-024 发布了 PFS2 的数据，并显示在对照组一线含铂化疗治疗出现进展后有更多患者（80/97）交叉到 K 药组接受二线 K 药治疗的情况下，PFS2 仍然显示一线 K 药治疗优于化疗一线治疗（18.3 个月对比 8.4 个月）2。
2019 年 1 月，KEYNOTE-024 发布了中位随访 25.2 个月的 OS 数据，结果显示 K 药中位 OS 达到 30.0 个月，对比化疗组的 14.2 个月，死亡风险降低 37%，超过一半的患者在两年时仍存活，OS 率 51.5%（化疗组 34.5%）3。
KEYNOTE-024：中位随访 25.2 个月的 OS 3
在 2019 年的世界肺癌大会上，KEYNOTE-024 研究的三年 OS 数据结果公布，研究结果显示，帕博利珠单抗组和化疗组的中位 OS 分别为 26.3 个月（95%CI 18.3-40.4）和 14.2 个月（9.8-18.3），HR 为 0.65（0.50-0.86）。两组的 36 个月 OS 率分别为 43.7% 和 24.9%， K 药单药治疗提升了近一倍的 OS 率 4。
KEYNOTE-024：三年 OS
但是在以 OS 为唯一的「金标准」评估一个抗肿瘤药物疗效，尤其是在免疫治疗的时代，以 PFS 为主要研究终点的 KEYNOTE-024 似乎不能满足欧美药品监管部门正式给予一个药物开出「绿灯」，也不足以满足医疗保险公司给予药物报销的前提条件。
首次于 2018 年的 ASCO 大会发布，并在 2019 年 4 月荣登《柳叶刀肿瘤》的 KEYNOTE-042 是一项全球多中心随机安慰剂对照，以 OS 为主要研究终点的 III 期临床研究。结果显示在 PD-L1 表达阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 的三组人群中（TPS ≥ 1%、TPS ≥ 20%、TPS ≥ 50%），K 药单药一线治疗都带来具有统计学意义的显著的 OS 获益 5。
KEYNOTE-042：PD-L1 分层的 OS
在 2019 年的 WCLC 大会上，KEYNOTE042 中国亚组及中国扩展研究结果发布，结果 K 药单药一线治疗带来的 OS 获益与整体人群一致，而 PD-L1 表达 在 TPS 1%-49% 之间人群的 OS 获益优于研究整体人群中对应人群的获益 6。
KEYNOTE-042 中国亚组及扩展研究：PD-L1 分层的 OS
KEYNOTE-042 研究的结果终于让包括美国 FDA 和中国药品监督管理局（NMPA）在内的各国药品监督管理部门正式批准 K 药在伴随诊断的精准指导下，针对免疫治疗的优选人群给予免疫单药一线治疗。
K 药的牛 - 「PK」 EGFR-TKI
在 2016 年首次报道的 KEYNOTE-024 研究结果中，K 药单药组的客观缓解率达到 44.8%，比化疗组（27.8%）提高了 17 个百分点 1。虽然与 EGFR-TKI 类靶向药物治疗 EGFR 驱动基因突变 NSCLC 的 60%-70% 的 ORR 相比仍然有 20 个百分点左右的差距，但此有效率相比于含铂化疗的 ORR 是一个质的飞跃。 而且就长期生存而言，K 药在伴随诊断精准指导下的单药一线治疗可能并不一定逊于同样依赖伴随诊断的以吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼为代表的治疗 EGFR 突变 NSCLC 靶向类药物。
在一年前的 2019 年 ESMO 大会上，同样备受瞩目的第三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线治疗 EGFR 突变的 NSCLC 的 III 期临床研究 FLAURA 的随访 35.8 个月的 OS 数据结果发布，《新英格兰医学》同步刊登的结果显示奥希替尼和一代 EGFR-TKI 的中位 OS 分别为 38.6 个月（95% CI 34.5 个月-41.8 个月）和 31.8 个月（95% CI 26.6 个月-36.0 个月），HR = 0.80（95% CI 0.64-1.00），疾病死亡风险降低 20.0%，P = 0.046 7。
奥希替尼治疗组三年的 OS 率为 54%（48%-60%），相比吉非替尼或厄洛替尼的当前标准治疗的 44% 的 OS 率提升了 10% 7。
FLAURA 研究： 奥希替尼一线治疗的 OS 7
K 药针对免疫优势人群的单药一线精准治疗带来的 43.7% 三年 OS 率 4 虽然还是逊于奥希替尼一线治疗的 54%7，但已经与一代 EGFR-TKI 治疗的 OS 率（44%）相当 7，而且相比标准含铂化疗一线治疗方案的 OS 率提升了 18.8%1。
除此之外，K 药的另外一项数据完胜了 EGFR-TKI。
在 FLAURA 研究中，治疗组和对照组患者都无法停药，所有患者或者继续一线治疗药物，或者换用二线药物，停止任何治疗，或死亡。
而在 KEYNOTE-024 研究中， 在 K 药治疗组有 57 例（37%）在三年时存活 4。在这些患者中有 38 例完成了两年（35 个周期）的治疗疗程，而在这些患者中，有 31 例（81.6%）达到客观缓解，且有 3 例完全缓解，中位缓解持续时间尚未达到（范围：4.2-46.7+个月）4。
KEYNOTE-024：完成 35 周疗程患者的 ORR 4
在该分析的数据截止时，在 38 例完成两年疗程的患者中，有 27 例（71%）继续得到疾病控制而无需任何治疗 4。
在伴随诊断指导下实施的 K 药精准治疗为患者所带来的持久的 OS 获益淋漓尽致展现了免疫治疗「长生存」的魅力和美丽，也是 EGFR-TKI 类药物目前还无法企及的。
KEYNOTE-024 的「大结局」
KEYNOTE-024 研究提供的多次随访 OS 研究证明在伴随诊断的指导下，K 药单药一线精准治疗 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的无驱动基因的晚期 NSCLC（鳞和非鳞）可以成为这部分精选人群的标准治疗。
基于 KEYNOTE-024 和 KEYNOTE-042 研究结果，欧美以及中国的权威指南都优先或 I 级推荐 K 药单药一线治疗 PD-L1 高表达（TPS ≥ 50%）的无驱动基因突变的 NSCLC 8、9；而且 K 药仍是目前唯一被 CSCO 指南推荐的一个单药一线治疗晚期鳞和非鳞 NSCLC 的 PD-1 单抗 10。
欧美和中国 CSCO 的肺癌诊疗指南皆给予帕博利珠单抗单药一线治疗优选 NSCLC 人群的精准免疫治疗最高级别推荐 8、9、10
值得一提的是 K 药的精准免疫之旅并未止步于以 PD-L1 作为伴随诊断。
继 2017 年 5 月 K 药在美国获批单药后线治疗 MSI-H/dMMR 实体瘤的适应证后，K 药今年 6 月 16 日在美国又获批单药后线治疗 TMB-H 实体瘤 11。因此，在全球范围内，K 药是唯一获批分别以 PD-L1，MSI/dMMR, TMB 诊断结果来精准指导临床用药的免疫治疗方案，是当之无愧的「精准免疫之王」。
K 药能否以单药之力诠释精准免疫治疗带来长生存之魅力和美丽是今年 ESMO 的一大看点。
在 ESMO 之后，KEYNOTE-024 能否让免疫治疗在中国的「狂欢」趋于冷静，陷入思考，更是一大看点。
9 月 21 日晚上 20：25 分之后，国内的临床医生在经历 KEYNOTE-024 研究结果的再次「洗礼」之后，是否会对所有基于 PD-1/PD-L1 单抗的治疗方案能否为我国患者带来长期生存提出更「苛刻」的质询，则将是 KEYNOTE-024 的一个终极看点，也决定了 KEYNOTE-024 研究结果在中国肿瘤免疫治疗历史上将占据一个什么样的地位。
参考文献
1.Martin Reck et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;375:1823-33.
2.Brahmer JR et al. Presented at ASCO 2017, June 2–6, 2017, Chicago, IL. Abstract 9000.
3.Martin Reck et al., Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater, Journal of Clinical Oncology, Volume 37, Issue 7 537-546
4.Martin Reck et al., KEYNOTE-024 3-Year Survival Update: Pembrolizumab vs Platinum-based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, 2019 WCLC, OA14.01
5.Tony S K Mok et al., Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial, Published Online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32409-7
6.Wu Y.L et al., KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC
7.Ramalingam S.S. et al., Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2020;382:41-50.
8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020 — June 15, 2020
9.D. Planchard et al., Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018
10.2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南
11.www.merck.com
