2008 年 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和氟尿嘧啶（EXTREME 方案）一线治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（r/m SCCHN）在全球获批，已成为全球一线治疗 r/m HNSCC 的一个标准方案。
2019 年 ASCO 又公布了 EXTREME 方案的「升级版」TPEXTREME 的研究结果。
2020 年 3 月，基于「改良」版的 EXTREME 方案一线治疗中国 r/m SCCHN 的 CHANGE-2 研究结果，EXTREME 方案终于在国内获批一线治疗 r/m SCCHN；该方案也获得 2020 年新版《CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》（以下简称「CSCO 指南」）的 I 级专家推荐（证据级别 1A）。
EXTREME 方案在之后的 10 年里一直无法被替代，直到 2018 年在 ESMO 大会上公布的 III 期临床研究 KEYNOTE-048 的研究结果显示 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药方案，以及联合顺铂和氟尿嘧啶（5-FU）方案完胜了 EXTREME 方案3。
2020 年 5 月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理帕博利珠单抗一线治疗出现远端转移的 SCCHN 适应证的上市申请，并给予快速审批待遇；帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗方案也获得 2020 版 CSCO 指南的 II 级专家推荐（证据级别 1A 类）。
对于国内 r/m SCCHN 的治疗，靶向和免疫一线治疗同时「扑面而来」必将改变临床实践。但是在 r/m SCCHN 的一线治疗的临床实践中，是选择基于靶向联合化疗的联合治疗方案，还是「去化疗」的免疫单药，或基于免疫治疗的联合化疗治疗方案？在免疫一线治疗时代，「先靶向并序贯免疫，还是先免疫再序贯靶向」是 r/m SCCHN 的全程管理的一个「伪问题」吗？
这些问题是否会成为 r/m SCCHN 一线治疗临床实践的难题？
靶向治疗的「前浪与后浪」
2008 年，EXTREME 方案一线治疗 r/m SCCHN 的研究结果发布于新英格兰医学杂志，研究结果显示 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU 一线治疗 r/m SCCHN 比铂类联合 5-FU 的双化疗治疗带来更显著的总生存（OS）获益，中位 OS 延长 2.7 个月（10.1 月 vs 7.4 个月），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也有显著改善 1。
EXTREME 方案的 OS， ORR 和亚组分析结果 1
而且不同原发灶部位的 SCCHN 患者 OS 获益程度不同，尤以口腔癌患者从 EXTREME 治疗方案中的获益最明显，死亡风险降低 58%，喉癌和下咽癌的 OS 获益则并不显著。
相比化疗方案，EXTREME 方案未明显增加 3 级或 4 级治疗相关不良反应的发生率（82% 对比化疗组的 76%），但 6 个周期的铂类+5 FU 化疗周期长，毒副反应对多数患者很常见。每周一次的西妥昔单抗带来了一定比例的 3 级以上输液相关不良反应、脓毒症 (包括感染性休克）、低镁血症、皮肤反应的增加 1。
EXTREME 方案的不良反应 1
2019 年 ASCO 大会上公布结果的 TPEXTREME（TPEX）研究对 EXTREME 方案进行了改良，将 5-FU 替换成了多西紫杉醇，减少化疗疗程到 4 个周期，并对于后续西妥昔单抗的维持治疗，也从传统的每周方案改为每 2 周方案 2。
TPEXTREME 研究设计 2
结果显示 2，TPEX 方案取得的 OS 和 PFS 数据与 EXTREME 方案相当，中位 OS 分别为 14.5 和 13.4 个月，但皆优于 2008 年首次报道 EXTREME 方案中报道的 10.1 个月的 mOS；这可能源于参与 TPEX 研究的两组患者人群在疾病出现进展后，多了后线免疫治疗药物的选择，因而延长了两组的 OS。
与 EXTREME 方案相比，TPEX 方案具有相对更低的毒副反应，发生 4 级及以上毒性的患者比例显著更低（36% vs 51%，P<0.001），患者坚持完成所有治疗方案的比例也更高。
TPEXTREME 方案的不良反应 2
所以，相比于 EXTREME 方案，TPEX 方案在安全性上具有优势，同济大学附属东方医院肿瘤医学部郭晔教授认为 TPEX 方案未来在临床实践中很有可能会成为一个比 EXTREME 方案相对更常用的方案。
然而，同样在 2019 年 ASCO 公布的的 PD-1 免疫检查点抑制剂单药「去化疗」一线治疗 r/m SCCHN 所展示的安全性数据则让 TPEX 在所展示的安全优势「失色」了不少。
免疫治疗的潮流
在 KEYNOTE-048 研究中，帕博利珠单抗（俗称 K 药）单药治疗 3-5 级不良反应仅为 16.7%，远低于 EXTREME 组的 69.0%；而且因不良反应而终止治疗的比例也仅为 EXTREME 方案的四分之一 （4.7% 对比 19.9%）3。
KEYNOTE-048 研究方案的不良反应 3
三周一次 K 药静脉输注相比 TPEx 的两周一次维持治疗也仍具治疗方便性的优势。
然而，在今年 ASCO 大会发布了 TPEX 研究各组接受二线治疗后的整体 OS 数据，结果显示 TPEX 方案组在二线接受 IO 治疗后，一线+二线治疗的 mOS 达到 21.9 个月，比 EXTREME 方案组高出 2.5 个月；而后线接受化疗+/-西妥昔单抗组却得到了正好相反的结果，TPEX 组的整体 OS 仅 14.9 个月，比 EXTREME 组的 mOS（17.6 个月）少了 2.7 个月 4 。
TPEXTREME 方案接受后线治疗后的 OS 4
r/m SCCHN 整体的 OS 超过 20 个月，郭晔教授也曾点评这是有史以来在一个前瞻性研究的亚组分析当中报道的最长的一个 OS 数据。但这是否就意味着 TPEX 一线治疗方案配以 IO 二线治疗是 r/m SCCHN 的最佳全程管理方案？在安全性数据上完败的 EXTREME/TPEX 方案能否依赖一线+二线整体的 OS 数据在与免疫治疗的 PK 中扳回一局？
虽然各组接受二线治疗的例数仅 41 例 (17%)，无法以此样本量的数据结果来指导临床实践，但不可否认这是一个有趣的现象，因为不排除 TPEX 方案中的多西他赛可改变肿瘤微环境，从而为后线的免疫治疗产生一定的增敏效应。但是，靶向治疗若真想在一线治疗 r/m SCCHN 扭转乾坤，则还需通过与免疫治疗的头对头对比前瞻性研究来证实一线 TPEX 治疗配以二线免疫的全程管理方案，相比一线免疫治疗配以后线 EXTREME/TPEX/化疗方案更优效。
但鉴于今年 ASCO 大会公布的 KEYNOTE-048 的 PFS2（无疾病进展生存 2）研究数据结果，西妥昔单抗要实现此宏伟目标确实难度不小。
PFS2 的定义设意图
PFS2 定义为从随机分组到第一次治疗出现进展后接受二线治疗再次出现疾病进展，或出现任何原因导致的死亡事件。
在真实世界，在一线治疗出现进展后，患者会改用二线或后线治疗，所以相比 PFS，PFS2 所反映的情景无疑更贴近真实世界的临床实践，因此，对于临床实践更具指导意义。
在 882 例入组患者中，分别有 301 例，281 例和 300 例患者接受了 K 药单药一线治疗 (P 组），K 药联合化疗方案（P+C 组），和西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU（EXTREME 方案， E 组），共有 442 例患者接受了二线治疗5（看表一）。
KEYNOTE-048 研究中接受二线治疗的情况 5
EXTREME 治疗组有 16.7%（50 例）接受了免疫检查点抑制剂，而帕博利珠单抗单药治疗组有 44.9% 和 19.6% 分别接受了后线化疗和西妥昔单抗治疗。
研究结果显示 5，在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 20 和 CPS ≥ 1）的患者中（占研究总入组例数的 83.2%），首选 K 药单药治疗的患者（Pembro 组）的中位 PFS2（CPS ≥ 20，24 个月的 PFS2 率 27.0%； CPS ≥ 1, 24 个月的 PFS2 率 22.0%）, 优于首选西妥昔单抗联合化疗方案（EXTREME）的患者（CPS ≥ 20， 24 个月的 PFS2 率 12.5%； CPS ≥ 1, 24 个月的 PFS2 率 9.9%）。
K 药联合化疗组（P+C 组）治疗 PD-L1 表达阳性 SCCHN 也获得了相同的结果。
KEYNOTE-048 研究中免疫与 EXTREME 的头对头对比研究结果提示首选免疫治疗+后线化疗/靶向药物的全程管理方案相比一线靶向治疗+后线化疗/免疫治疗的全程管理方案可带来更优的无疾病进展生存。
靶向药物治疗 SCCHN 的未来
虽然今年刚在国内获批的西妥昔单抗联合化疗方案在全球范围内已「驰骋」r/m SCCHN 一线治疗十多年， TPEXTREME 又进一步降低了靶向药物联合化疗方案的不良反应，但面临汹涌而来的免疫治疗的潮流以及几乎出色的 KEYNOTE-048 研究结果，靶向药物若要继续在 SCCHN 治疗「乘风破浪」，其临床研究的方向一定要顺潮流而调整。就像免疫治疗的「浪潮」在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌治疗领域一样已经不可阻挡地向局部晚期和早期阶段挺进，免疫治疗 SCCHN 也早已开始在 SCCHN 的新辅助和辅助治疗领域「铺下大网」，多项 III 期临床研究已在开展之中，并在不久的将来带来新的「革命」。
参考文献
1.Vermorken J.B, et al., Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer, N Engl J Med 2008;359:1116-27
2.Guigay J et al., TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/MHNSCC).ASCO 2019 Oral Abstract 6002
3.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31: S0140-6736(19)32591-7
4.Guigay J et al., TPExtreme randomized trial: Quality of Life (QoL) and survival according to second-line treatments in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC), ASCO 2020 Abstract 6507
5.Harrington K et al., KEYNOTE-048: Progression After the Next Line of Therapy Following Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs EXTREME as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, 2020 ASCO, Abstract #6505
