2020 年 8 月 19 日，美国默沙东公司宣布旨在评估 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂和 5-氟尿嘧啶一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌疗效和安全性的 III 期临床研究 KEYNOTE-590 的中期分析结果显示，该研究达到了总生存（OS）和无疾病进展生存（PFS）的主要终点，相比当前的标准一线化疗方案，帕博利珠单抗联合治疗方案在整体研究人群，以及各研究亚组人群的治疗中显示了具有统计学意义和临床意义的 OS 和 PFS 的改善。在肿瘤客观缓解率（ORR）这个此要终点上，免疫联合化疗方案也显示了显著的提升。
KEYNOTE-590 是一项全球多中心，随机、双盲对照的 III 期临床研究，共入组了 749 例未曾接受药物治疗的不可切除局部晚期或转移性食管癌患者，包括食管腺癌、鳞状细胞癌（ESCC），或胃食管连接部 Siewert I 型腺癌。这些患者按照 1:1 的比例随机接受帕博利珠单抗单药治疗（200 mg Q3W）联合顺铂和 5-FU 或安慰剂联合顺铂和 5-FU。该研究根据病理类型（腺癌或食管鳞癌人群）、地域（亚洲或非亚洲人群）和 ECOG 评分做随机分层。
KEYNOTE-590 研究设计
研究主要终点为食管鳞状细胞癌（ESCC)、PD-L1 综合阳性评分（CPS）≥ 10 的 ESCC 和 ITT 及 ITT 群体的总生存期（OS），以及食管鳞状细胞癌（ESCC)、PD-L1 CPS ≥ 10 的 ITT，以及 ITT 群体的无疾病进展生存（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR），持续缓解时间 (DOR），以及安全性和耐受性等。
KEYNOTE-590 研究的具体结果将在今年 9 月 18 日-22 日举办的欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上正式发布。
在过去几十年，晚期食管癌的一线治疗方案表现为药物选择有限，疗效有限；K 药联合化疗一线治疗方案能否在食管癌复制其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的成功，改变食管癌的临床实践？
随着今年（6 月 19 日）包括 K 药在内的两个 PD-1 免疫检查点抑制剂在国内获批二线治疗局部晚期或转移性 ESCC，免疫治疗在食管癌的新辅助、术后辅助治疗的临床研究和临床实践「全面开花」（Clinicaltrials.com 的搜索结果显示有近 10 个联合 PD-1 单抗新辅助治疗食管癌的注册临床研究在国内开展。）KEYNOTE-590 研究的阳性结果将为早期食管癌治疗的临床实践带来怎样的改变？
在 KEYNOTE-590 研究结果即将发布之际，小编抛砖引玉，总结了以下几个研究的看点。
看点一： ITT 人群的 OS 改善多显著
晚期转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以 5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位的总生存不到一年。
K 药联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）、鳞状 NSCLC，胃癌/胃食管结合部腺癌、头颈部鳞癌（HNSCC）的 III 期临床研究结果都已在近两年的美国临床肿瘤学学会（ASCO）的年会或 ESMO 大会上发布。
K 药联合化疗一线治疗 NSCLC， HNSCC, GC/GEC 的 III 期临床研究 OS 数据结果对比
在免疫治疗之前，含铂化疗一线治疗是这些复发或转移性肿瘤的标准一线治疗方案，与化疗一线治疗局部晚期或转移性食管癌相同，化疗方案带来的中位 OS 不超过 12 个月。除了针对晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的 KEYNOTE-062 研究之外，K 药联合化疗一线治疗方案为非鳞 NSCLC、鳞状 NSCLC 以及头颈部鳞癌都能带来相比标准的含铂化疗具有统计学意义的 OS 改善，中位 OS 在治疗 HNSCC 的 13.0 个月 (KEYNOTE-048）至治疗非鳞 NSCLC 的 22.0 个月 (KEYNOTE-189) 之间，死亡风险降低幅度在 28%-44% 之间。
NSCLC 和恶性黑色素瘤是让免疫治疗最早大放异彩的两个瘤种，而 KEYNOTE-189 是首个验证 PD-1 免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗可为转移性恶性肿瘤带来 OS 获益的 III 期临床研究，是免疫治疗彻底改变晚期 NSCLC 临床实践的一个标志性的起点。
KEYNOTE-590 的研究结果能否超越 KEYNOTE-189 研究所显示的 OS 获益？这是 KEYNOTE-590 研究结果的一个看点。
看点二：PD-L1 低表达人群是否也有显著 OS 获益
帕博利珠单抗单药二线治疗局部晚期或转移性食管癌的 III 期临床研究 KEYNOTE-181 的结果显示，K 药单药治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）食管鳞癌可带来显著的 OS 获益，中位 OS 为 10.1 个月，相比化疗延长了 3.4 个月，死亡风险降低 39%，但在整体人群中却未能显示显著的 OS 获益。
因此，美国食品药品监督管理局和中国药品监督管理局都仅批准 K 药用于 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的局部晚期或转移性食管鳞癌的二线治疗。
与 K 药同时获批 PD-1 免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗虽然没有人群限制，但其 III 期临床研究 ESCORT 的 PD-L1 分层亚组分析结果显示，PD-L1 表达阴性亚组对于免疫治疗的反应显然不如 PD-L1 表达阳性亚组，免疫治疗仅带来的 18% (HR， 0.82 [95%CI, 0.62-1.09]）的死亡风险降低幅度，而且该 HR 值的可信区间上限超过 1.00，所以与对照组相比并不具有显著差异。
ESCORT 研究中 PD-L1 分层人群 OS 数据结果分析
K 药联合化疗一线治疗 ITT 人群的显著 OS 获益是否主要来源于 PD-L1（CPS ≥ 10) 人群的 OS 获益？PD-L1 表达阴性人群（ITT 或 ESCC）是否也能从免疫联合治疗方案中得到显著的 OS 获益？
在 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究的 PD-L1 分层分析结果显示，K 药联合含铂化疗一线治疗可以为不同 PD-L1 表达人群带来 OS 和 PFS2 获益，意味着在临床实践中，医生无需考虑患者的 PD-L1 表达状态即可给予 K 药联合化疗一线治疗。
KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 研究中根据 PD-L1 表达分层的 OS 数据结果
KEYNOTE-590 研究结果是否能让免疫治疗在真正意义上覆盖全人群，让所有的局部晚期或转移性食管癌患者从免疫治疗中获益？这是 KEYNOTE-590 研究的另外一大看点。
看点三：亚洲/中国人群 OS 获益是否更显著
KEYNOTE-181 研究结果显示，K 药单药二线治疗亚洲和中国局部晚期或转移性食管癌带来的 OS 获益相比整体人群更显著，中位 OS 改善分别为 3.5 个月和 2.8 个月，死亡风险分别降低 37% 和 45%; 而整体人群的 OS 未得到改善，死亡风险仅降低 15%。
ITT
KEYNOTE-181 研究中整体人群、亚洲亚组和中国人群 OS 数据对比
在 PD-L1 表达阳性人群中，OS 获益的差异更明显。
PD-L1阳性（CPS ≥ 10 ）
KEYNOTE-181 研究中 PD-L1 表达阳性的整体人群、亚洲和中国人群的 OS 结果
K 药偏好亚洲和中国患者在晚期胃癌/胃食管交接部腺癌（KEYNOTE-062)、复发或转移性头颈部鳞癌 (KEYNOTE-048)、转移性 NSCLC(KEYNOTE-407)、不可切除的晚期肝细胞癌 (KEYNOTE-240) 治疗上都有显现。
K 药单药一线治疗 PD-L1`表达阳性的亚洲晚期胃癌/胃食管结合部腺癌显示比治疗整体人群带来更明显的 OS 获益 (KEYNOTE-062 研究)
K 药单药一线治疗亚洲 HNSCC 显示比治疗非亚洲人群带来更明显的 OS 获益 (KEYNOTE-048 研究)
K 药联合化疗一线治疗亚洲/中国鳞状 NSCLC 显示相比治疗整体研究人群带来更明显的 OS 获益（KEYNOTE-407）
K 药单药一线治疗日本 HCC 显示比治疗整体人群带来更明显的 OS 获益 (KEYNOTE-240 研究)
KEYNOTE-590 研究按地域（亚洲或非亚洲人群）做了随机分层，中国大陆地区也有 19 个中心参与了该研究。K 药联合化疗一线治疗局晚或转移性食管癌是否会再次展示对亚洲和中国人群的偏好值得期待。
2018 年 8 月 20 日，美国 FDA 基于 KEYNOTE-189 研究的阳性结果正式批准 K 药联合含铂化疗一线治疗非鳞 NSCLC，开启了晚期非小细胞肺癌一线治疗的变革。2 年后，同样获得阳性结果 KEYNOTE-590 研究结果能否让同为胸部肿瘤但却一直被笼罩在「老大哥」NSCLC 阴影下的食管癌在 K 药的助推下，乘风破浪，让已几十年处于「迷茫尴尬」状态的局部晚期或转移性食管癌一线治疗驶向大陆？ 今年的 9 月 22 日凌晨 1 点 19 分将揭晓答案。
参考文献
1.在头颈部鳞癌中，含铂化疗（顺铂+5-Fu）联合靶向治疗药物西妥昔单抗是标准的一线治疗方案
