骨髓增殖性肿瘤（MPN）起源于造血干细胞，以一系或多系（粒系、红系、巨核系和肥大细胞系）血细胞持续过度增殖为特征。真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）均属于 MPN。这类患者临床表现相对隐匿，患者可无症状，也可出现乏力、头晕、腹胀、记忆力差、瘙痒、骨痛等多种症状，查体常可发现脾大。其主要并发症为血栓形成和出血，且具有转化为骨髓纤维化和急性白血病的风险。临床上患者多在体检时、或诊治其他疾病、发生血栓事件时才发现此病，既延误了治疗时机，也给患者带来了不可挽回的身体损害。目前对于 MPN 患者的一线降细胞治疗推荐羟基脲和干扰素 α（IFNα），年轻患者和孕妇群体推荐 IFNα。随着医患对远期疗效和安全性的追求，国内外以聚乙二醇干扰素 α（PEG IFNα）进行降细胞治疗的研究也越来越多。在最新 2019 年 NCCN 指南中，PEG IFNα 作为一线降细胞治疗推荐；2018 年 BSH 指南中，PEG IFNα 作为优先推荐。
1、权威指南对于 PV 和 ET 的诊疗建议
1.1 2019 NCCN 指南 [1]：PV 和 ET 的诊断标准：
PV 患者的主要诊断标准涉及血红蛋白计数/红细胞压积/红细胞总量、骨髓活检结果和基因突变情况，一个次要标准是促红细胞生成素（EPO）的水平低于正常值。
ET 患者的主要诊断标准涉及血小板计数、骨髓活检结果、排除其他髓样肿瘤的诊断标准以及基因突变情况，一个次要标准是有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。
1.2 各大指南中 PV 和 ET 的推荐治疗方案
2015 ESMO（欧洲肿瘤内科学会）临床实践指南 [2] 中提出了对于羟基脲使用风险的担心。患者首先需评估血栓风险因素，若为高危患者，则在阿司匹林的基础上需加上降细胞治疗，一线降细胞治疗方案包括羟基脲和 IFNα。羟基脲作为目前广泛使用的口服化药，指南强调虽然目前无明确证据证实羟基脲的致白血病作用，但需注意风险可能会随着羟基脲的长期使用而出现，因此对于年轻患者，使用其他替代治疗（如 IFNα）更加合理。
2016 中国专家共识 [3,4] 也考虑到羟基脲的风险：虽然对于 PV 和 ET 患者均推荐羟基脲和 IFNα，但在年轻患者和妊娠期的患者则更推荐用 IFNα。
2018 年 BSH 指南 [5] 中将 PEG IFNα 作为优先推荐（IA）。
2019 NCCN 指南（V3.0）[1] 中也明确建议：在高危 PV 或 ET 患者中，对于年轻患者和妊娠期患者采用普通 IFNα 或 PEG IFNα 进行降细胞治疗。
2、药代动力学分析和临床研究证实：PEG IFNα 比普通 IFNα 疗效更佳
普通 IFNα 半衰期短，血药物浓度波动大，需隔天注射一次，患者使用不便，疗效不能充分保障。
PEG IFNα 经过聚乙二醇化修饰后，药代动力学参数改变，血药浓度平稳，有效药物浓度可持续一周，药物作用效果得到保障。因此可持续发挥抗肿瘤作用，也增强了患者依从性。
在 2018 EHA 摘要中，一项研究对比了 PEG IFNα 与 IFNα 治疗 ET 患者的疗效，PEG IFNα 组完全缓解（CR）率显著优于 IFNα 组（P = 0.034)，其中 40kD PEG IFNα 优于 12kD PEG IFNα， 安全性方面 PEG IFNα 组更佳。
3、PEG IFNα 抑制恶性克隆，显著降低基因突变负荷，诱导高分子学缓解
3.1 JAK2 突变负荷增加 MPN 患者的相关危险因素
有研究显示，PV 患者高的 JAK2(V617F) 突变负荷与骨髓纤维化的进展程度、更严重的脾肿大和更高的白细胞计数有关，并且会增加血栓形成的概率 [6]。
一项入组 272 例中国 JAK2 突变 PV 患者的研究结果表明：post-PV MF 患者的中位 JAK2 突变负荷比无骨髓纤维化 PV 患者的明显更高（96.99% vs 43.80%，P<0.01），且 JAK2 突变负荷低的 PV 患者无纤维化生存明显更长 ( P = 0.017)[7]。
并且研究发现造血干细胞移植后 6 个月，JAK2 突变阳性的患者复发率显著高于 JAK2 突变阴性的患者（P = 0.03）[8]。
由此可见，在 MPN 患者治疗时应关注患者的 JAK2 突变负荷，以指导治疗方案的选择。
3.2 PEG IFNα 可诱导高分子学缓解率
有研究显示：在晚期 ET 或 PV 患者中，PEG IFNα 治疗可诱导较高的分子学缓解率 [9]。PEG IFNα 治疗 24 个月，ET 患者和 PV 患者的分子学缓解率分别达 38% 和 54%，其中完全分子学缓解（JAK2V617F 突变转阴）率分别为 6% 和 14%。PV 患者治疗 24 个月，JAK2V617F 突变负荷从 64% 降至 12.2%。获得有意义的分子学缓解至少要用药后 6 个月。
2013 年发表在 Blood 上的一项研究也发现类似的结果 [10]，中位随访 42 个月，PEG IFNα 治疗的 PV 和 ET 患者分子学缓解率分别为 61% 和 67%，完全分子学缓解率分别为 18% 和 17%。2019 年发表的最新研究也显示：对于 HU 耐药或者不耐受的 PV 患者接受 PEG IFNα 治疗同样可以获得高的分子学缓解率 [11]。
另外，一项关于只有 CALR 突变的 ET 患者的研究显示只有接受 PEG IFNα 治疗的患者才可获得分子学缓解，CALR 突变负荷从治疗前的 41% 下降到 26%，其中 2 例患者实现完全分子学缓解 [12]。因此 PEG-IFNα 不仅可诱导 JAK2 突变负荷显著下降，还对 CALR 突变负荷有明显的作用，可有效抑制 MPN 的恶性克隆。
4、小结
对于 MPN 患者的治疗，权威指南推荐 PEG IFNα 作为一线降细胞治疗方案或作为优先推荐。目前药代动力学分析和临床研究证实：PEG IFNα 比普通 IFNα 疗效更佳。MPN 患者 JAK2 突变负荷会增加相关危险因素，因此降低 JAK2 突变负荷对 MPN 患者有重要意义。而越来越多研究发现 PEG IFNα 抑制恶性克隆，可显著降低 MPN 患者的基因突变负荷，甚至使其转阴，这是 PEG IFNα 治疗 MPN 患者的一个无可替代的优势。下一期，我们将详细介绍 PEG IFNα 治疗 MPN 患者的研究进展。
参考文献：
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