研究要点
- 在晚期结直肠癌患者中，虽然在无进展生存期上并不存在任何改善，但是与接受血管生成抑制剂的患者相比，接受表皮生长因子受体抑制剂的患者的存活时间更长。
- 需要注意到，亚组分析局限于肿瘤不具有KRAS突变的患者中，结果提示在帕尼单抗联合治疗组的无进展生存期和总体生存期存在显著获益，该结果已经在另一个III期随机对照研究中得到证实。
一项随机研究的结果指出，对于晚期结直肠癌的患者而言，与接受血管生成抑制剂的患者相比，采用表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗的患者的生存时间更长，但是在无进展生存期方面，并不存在显著改善。
在一线化疗方案的基础上增加帕尼单抗治疗和增加贝伐单抗治疗的比较中，虽然缺乏主要终点事件——即无进展生存期的相关结果，研究者仍认为帕尼单抗组的受试者的总体生存期得到了显著改善（约为10个月）。
在《临床肿瘤学》杂志上发表的文章指出，所进行的亚组分析的局限在肿瘤存在KRAS突变的患者中，结果提示帕尼单抗组的受试者的无进展生存期和总体生存期都得到了显著的改善。
作为该研究的共同作者，来自于美国孟菲斯市West Clinic的Lee指出由于后续的治疗的不同，造成了无进展生存期和总体生存期结果之间的不一致。由于总体生存期的Kaplan-Meier曲线在第6个月前就出现分离，无进展生存期的结果可能受到混杂因素的影响，如患者的突变状态（23%的患者为RAS突变，而非KRAS外显子2突变）。
这些结果和既往研究的结果尚属一致，即在晚期野生型RAS结直肠癌庁中，与单用化疗的患者相比，化疗联合帕尼单抗治疗的患者的无进展生存期和总体生存期都能得到显著改善。但是亚组分析的结果提示在KRAS外显子2突变的患者中，即使应用帕尼单抗治疗，无进展生存期和总体生存期也较差。
在转移性结直肠癌患者中，经常出现KRAS外显子2的12和13号密码子上的突变，并且该突变的存在常提示着患者会对抗EGFR治疗存在抵抗。因此，在开始抗EGFR突变治疗之前进行突变的测试已成为标准化的程序。
研究者发现，如果治疗方案为基于奥沙利铂的化疗方案联合EGFR抑制剂，那么治疗的疗效较差。此外，RAS突变（KRAS和NRAS）的激活预示着后续抗EGFR治疗的疗效不佳。
而对突变状态的延展测试则提示，如果患者出现了KRAS外显子2之外的突变状态，那么会影响帕尼单抗的治疗效果。最近的一个研究提示，如果肿瘤为KRAS和NRAS外显子2、3和4的突变，那么无进展生存期的改善可达6个月。
Schwartzberg等报道了他们的II期随机开放式标签研究PEAK研究的结果。他们所纳入的受试者为不可经手术切除治疗的转移性、野生型KRAS外显子2突变的患者，将其随机分为2组，在相同化疗方案的基础上（改良氟二嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（mFOLFOX6）方案，共6次），一组接受帕尼单抗治疗，另一组接受贝伐单抗治疗。
研究的次要目的是评价采用扩展分析的野生型肿瘤患者中的无进展生存期和总体生存期指标（RAS外显子2和3，以及KRAS和NRAS）。
研究的主要分析纳入了285例野生型KRAS外显子2突变的患者，主要终点事件是无进展生存期。次要终点事件包括总体生存期、对治疗的客观反应率、手术切除率和治疗安全性评价。次要分析包括170例患者的数据，这些患者再经过扩展突变分析后仍然为野生型肿瘤患者
当研究结束时，帕尼单抗组的受试者的中位无进展生存期为10.9月，而贝伐单抗组的受试者的无进展生存期为10.1月，两组差异不具有显著统计学意义。在最后一例受试者的入组时间达到一年时，研究者对总体生存期进行了分析，结果指出，帕尼单抗组和贝伐单抗组的受试者的中位总体生存期分别为34.2月和24.3月，两组差异具有显著统计学意义。
研究者指出，在结束了随机对照研究之后，帕尼单抗组和贝伐单抗组中各有21%和38%的受试者继续接受额外的帕尼单抗治疗。此外，40%和24%的受试者在研究结束后继续接受贝伐单抗治疗。对治疗的总体反应率在帕尼单抗组为57.8%，其中3例为完全反应，79例为部分反应，而在贝伐单抗组为53.5%，其中1例为完全反应，75例为部分反应。
在扩展的突变分析中，帕尼单抗组的受试者的无进展生存期得到了显著改善，为13个月，而贝伐单抗组仅为9.5月。在51例野生型KRAS外显子2突变但存在其他RAS突变的亚组患者中，帕尼单抗的疗效似乎没有那么显著。
扩展突变检测提示，虽然不同治疗组在总体生存期上的结果并未达到统计学显著差异，但是帕尼单抗组的受试者的获益较为显著。生存期分析提示，在野生型外显子2突变RAS亚组患者中，帕尼单抗组的中位生存期为27月，而贝伐单抗组则为16.6月，两组差异具有显著统计学意义。
但是在不良反应事件发生率、严重不良反应事件发生率和由不良反应导致的治疗中断率在两治疗组间尚属一致。
在《新英格兰医学杂志》上Douillard 博士等在2013年9月发表了一个III期随机研究的结果，该研究比较了在既往没有接受过治疗的转移性结直肠癌患者中，FOLFOX4方案联合帕尼单抗或不联合帕尼单抗的治疗效果。该研究的主要终点事件为无进展生存期，总体生存期则为次要终点事件。
研究随机纳入了1183例受试者，其中1096 进行了KRAS外显子2状态的分析，656例患者不存在外显子2突变，另外440例存在KRAS外显子2突变。
研究者回顾性的分析了来自于前瞻性研究的生物标记相关的数据。生物标记分析包括了KRAS外显子2、3和4；以及BRAF外显子15。该分析包括了639例野生型KRAS外显子2突变的肿瘤患者，或存在一个或两个研究者感兴趣的其他的突变的患者。
主要分析的结果提示在不具有KRAS外显子2突变的患者中，帕尼单抗联合组的受试者的中位无进展生存期为9.6月，而在FOLFOX4方案组中则为8个月，两组差异具有显著统计学意义。在总体生存期上，帕尼单抗联合治疗组为23.9月，FOLFOX4方案组为19.7月，两组差异为4.2月，但非统计学显著差异。
次要分析的时间为主要分析完成后30个月，帕尼单抗联合治疗组的生存期获益增加为4.4月，两组分别为23.8月和19.4月，此时两组差异存在显著统计学意义。
扩展突变分析的结果显示在不具有RAS突变的患者中，帕尼单抗联合治疗组的中位无进展生存期为10.1月，而FOLFOX4治疗组为7.9月，两组差异具有显著统计学意义。两组的中位总体生存期仍以帕尼单抗联合治疗组占优，分别为26月和20.2月。
无进展生存期和总体生存期的Kaplan-Meier曲线，总体生存期Kaplan-Meier曲线的更新结果
在总体生存期的更新分析中，与FOLFOX4方案组相比，仍是帕尼单抗联合治疗组的疗效仍然显示出优势。
在由108例存在野生型KRAS外显子2突变但同时具有其他RAS外显子突变的肿瘤患者组成的亚组中，研究结果提示帕尼单抗组的无进展生存期和总体生存期仍具有一定优势，虽然两组间的差异未达到统计学显著意义，但是在这类患者中观察到的结果仍与KRAS外显子2突变的患者中所观察到的一致。
研究者又进行了相互分析，比较了不具有RAS突变的患者和不具有KRAS外显子2突变但是具有其他突变存在的患者的数据，结果提示两个亚组的患者在无进展生存期上存在显著差异，但是在总体生存期上并不存在显著差异。对生存期结果的更新分析则提示存在显著差意义。
这些结果提示在上述两个不同亚组之间的治疗效果存在一定差异，从而提示除了KRAS外显子2突变这一阴性预测因素之外，RAS突变也是另一阴性预测因素。
上述两项研究由安进公司赞助，研究者中包括安进公司的员工。但是两项研究的作者都披露了自己和安进公司的相关联系。
