今年 6 月 17 日，PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内商品名「可瑞达®」，俗称 K 药）在国内获批用于 PD-L1 表达阳性（综合阳性评分（CPS）≥ 10）的、既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。自 2018 年 7 月 26 日 K 药首次在国内获批治疗恶性黑色素瘤适应证后， K 药在国内获批适应证数量已达到 5 个（O 药获批数量为 3 个），是目前获批适应证最多的 PD-1 单抗。
7 月 18 日（本周六），主题为「食现 K 能，钥启新生」可瑞达治疗食管癌适应证上市卫星会将在上海召开。将云集来自全国食管癌跨学科治疗的顶级专家，共同见证当前站在全球免疫治疗 最前沿的 PD-1 单抗在国内食管癌治疗领域扬帆起航改变食管癌治疗格局，乘风破浪为中国患者带来长期生存。
K 药是目前唯一被循证医学证据证明一线和/或二线治疗可以显著提升包括晚期肺癌和恶性黑色素瘤在内的实体瘤患者 五年生存率的 PD-1 单抗。
K 药治疗亚洲和中国食管癌 OS 获益更明显
K 药获批治疗食管癌的适应证是基于一项包括 中国患者在内的全球多中心、开放标签、随机对照的 III 期临床研究 KEYNOTE-181 的结果，旨在评估 K 药单药对比研究者选择的化疗药物二线治疗晚期/转移性食管癌的疗效和安全性。
该研究结果首次于 2019 年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤（ASCO-GI）年会上公布结果，并由 北京大学肿瘤医院副院长，消化内科主任沈琳教授分别在 2019 年中国临床肿瘤学（CSCO）年会和 2019 欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）年会上公布亚洲亚组人群和中国人群的研究结果。
KEYNOTE-181 研究纳入了 628 名晚期或转移性腺癌或鳞状细胞癌食管癌，或胃食管连接部 Siewert I 型腺癌患者，其中包括 401 例（64%）食管鳞癌（ESCC），222 例（35.3%）CPS ≥ 10 的食管癌； 研究入组了包括 123 例中国患者在内的 243 例（39%）亚洲患者（看下图）1。
研究结果显示，无论是在 ITT 人群，还是 ESCC 人群，相比 K 药治疗整体人群，其治疗为中国和亚洲食管癌患者带来的总生存（OS）获益趋势更明显 2,3。
ITT
ESCC
KEYNOTE-181 研究中全球，以及亚洲和中国亚组 ITT 和 ESCC 人群的 OS 1-3
在中国 95% 的食管癌属于 ESCC。 K 药治疗中国和亚洲 ESCC 人群，可分别降低 45%（HR, 0.55[0.37-0.83]， 95% CI）和 37%（HR, 0.63[0.50-0.80]， 95% CI， p<0.0001）的死亡风险，优于治疗全球 ESCC 人群所带来的 25% （HR, 0.75[0.69-0.93], 95% CI p = 0.0035）的死亡风险降低幅度。
KEYNOTE-181 的整体、亚洲和中国 ESCC 人群的 OS 数据对比 1-3
K 药单药治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的食管癌，无论是在整体人群，还是亚洲或中国人群中，能带来显著的总生存（OS）改善和死亡风险的降低，但在亚洲和中国人群中，随着时间的延长，两条 OS 曲线分离得更明显。
CPS ≥ 10
KEYNOTE-181 研究中全球，以及亚洲和中国亚组 PD-L1 CPS ≥ 10 人群的 OS1-3
K 药治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的中国食管癌患者， mOS 达到 12.0 (6.6 - NR）个月，比全球人群的 9.3 个月多了 2.7 个月；死亡风险降低幅度达 66%，是全球人群（33%）的 2 倍；K 药组 12 个月的生存率达到了 53%，意味着有超过一半的患者在 12 月时仍然生存，这也优于全球人群 42% 的 12 个月生存率 1-2。
「生命之钥」-让更多食管癌患者活得久
今年 7 月 1 日，由中国初级卫生保健基金会发起的「生命之钥-肿瘤免疫治疗患者援助项目」开始正式接受符合援助条件的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的援助申请。符合条件患者在使用 2 个疗程（共计 6 周）的帕博利珠单抗注射液后，经基金会审核通过后，可获得后续 2 个疗程（共计 6 周）的援助。这样 12 周疗程费用仅 7.2 万元人民币。
「2+2」的援助模式降低接受 K 药治疗 12 周的费用至 7.2 万元，而更重要的是，这 12 周的疗程可以帮助医生 预测哪些患者 更有可能通过继续的 PD-1 治疗获得长期生存。
针对 K 药治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的长期随访研究数据显示，K 药治疗可以让一部分晚期肿瘤患者获得五年或五年以上的生存，而在这部分「幸运者」中，有很大一部分显示了 持久的肿瘤客观缓解。比如，2019 年 ASCO 公布的 K 药单药治疗晚期非小细胞肺癌的 KEYNOTE-001 的 5 年随访研究结果 4。 该随访结果显示：
◆ ORR 为 26.4%（145 例)，多数应答在治疗开始后不久出现，72% 在 3 个月内即出现应答；
◆ 在 145 例出现 ORR 的患者中，有 78 例（54%）在中位随访 60.6（51.7-77.9）个月时仍然显示肿瘤客观缓解，占据所有幸存人群的 78%。
KEYNOTE-001 五年随访研究的 ORR 分析结果
在 KEYNOTE-181 研究的中国人群结果分析中，K 药治疗 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10) 食管癌、食管鳞癌和 ITT 人群的 ORR 分别为 24.0%，16.7%, 和 16.1%2。
KEYNOTE-181 中国亚组人群的 ORR 分析结果 2
在那些获得 ORR 的患者中，K 药中位起效时间在 8 周-9 周。所以，多数对于 K 药会产生应答（CR 或 PR）的患者应该在 12 周的 K 药治疗后「浮出水面」。
这些患者若继续治疗则更有可能获得长期生存。而那些 没有出现应答的患者可在权衡疗效和经济支出后，或选择继续使用 K 药，或选择停止免疫治疗。
所有的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂，无论是国产的还是进口的，目前显示只对一小部分患者人群有效，因为大量循证医学证据显示，PD-1/PD-L1 单抗单药治疗多数实体瘤的 ORR 在 10-25% 之间。
K 药的 PAP 项目设计显然不但可以降低患者的经济付出，而且可以 用尽可能小的代价帮助医生找出 最有可能从免疫治疗中获得持久疗效和长期生存的患者。 而且针对使用 K 药患者的这个判断是具有循证医学证据作为依据的，是一个目前 最靠谱的结论。
参考文献
1.Shah M.A et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study，2019 ASCO
2.Chen J et al.,, Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO
3. 沈琳等， 帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期/转移性食管腺癌或鳞状细胞癌：KEYNOTE-181 亚洲亚组分析， 2019 年 ASCO
4.Garon E.B., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Llung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. JCO.com, June 2nd, 2019
