美国的药品监管基于这样的准则，除非新药的有效性及安全性已得到证实，否则不会予以批准。自1962年以来，FDA和国会一直在新药有效性的审查及收益风险的判断之间的钢丝上保持平衡。任何方向上的误判都会引发严重问题。一方面，FDA因证据问题延缓有前景药物的上市会受到制药公司及患者团体的指责。另一方面，缩短上市前审查可导致无效、不安全或两者兼有药物的批准。
2013年10月，这些风险再一次被显现出来，当时普纳替尼（Ponatinib）的批准短暂停滞，这款药物在一年之前已通过加速批准程序获批用于治疗白血病。新数据显示，平均随访1.3年时，有24%的患者有严重的血栓栓塞事件，如果随访时间延长至2.7年，这一比例将上升只48%。不良事件主要包括心肌梗死和中风。这款药物于2013年12月被允许重回市场，但其适应症有了更多的限定。
2012年7月，FDA确保上市处方药安全性及有效性的审评途径有了新的进展，国会在FDA安全性与创新法案(FDASIA)中推出一种新类型的药物审评途径——突破性治疗药物。突破性治疗药物被定义为一种治疗某种严重疾病的新产品，初步的临床证据表明其在一个或更多临床重要终点上与现有治疗药物相比有相当的优势。立法者打算用这种资格来加速对新药的上市。
突破性治疗药物审评途径得到了决策者、消费者保护团体及FDA本身的拥护，这种审评途径已被制药业接受，并产生了远超预期的早期结果。从2012年10月到2013年9月，FDA收到了92份突破性治疗药物资格申请，其中的27个获得批准，41个被拒绝（24个申请仍在处理当中）。尽管这其中确实会有药物真正成为变革者，但突破性治疗药物资格也增加了仅以有限临床数据即可得到批准的可能性。
FDA对试验药物的批准标准一直备受争论。在这篇文章中，我们对先前政府加快新药可用性的努力进行简要总结，对突破性治疗药物资格给临床、伦理及监管造成哪些影响进行讨论。
药物早期使用及加快批准计划的历史
1938年的食品、药品和化妆品法案(FDCA)禁止试验药物用于常规治疗。情况在1962年发生了重大转变，当时FDCA Kefauver–Harris修正案要求新药可以上市之前基于临床试验的结果寻求FDA批准。1963年的监管条例将临床试验分作三期，即小规模的1期安全性试验，中等规模的2期有效性研究，和大规模的对照3期研究，根据这些研究结果形成新药申请(NDA)的基础。
之前有担心，批准之前过长的研究历程或会耽误患者及时获取可能的救命药物。FDA对此的解决办法是通过逐项审批让治疗药物能在获批之前被使用。20世纪60年代，早期使用计划允许有限的患者获取试验性药物。由于对试验性癌症药物的需求特别强烈，致使FDA在1979年为这类药物发布了其首个正式的早期使用政策。
来自医师与患者的压力随着20世纪80年代的艾滋病危机而加剧，这也是FDA药物批准政策进程中的一个关键插曲。艾滋病宣传人员在FDA总部的示威引起人们对新药申请提交与FDA对新药批准之间时间滞后的广泛关注。
1987年，用于治疗的试验性新药申请条例使程序正式化，从而可以在临床试验之外早期使用试验药物。三年之后，FDA提议让未批准的药物用于HIV/AIDS，甚至通过更快的并行机制方式用于无法参与临床试验的HIV/AIDS患。
20世纪80年代，FDA推出加速药品批准方案。1988年，FDA遵循“加快严重及危及生命疾病新药的开发、评价及上市”的规则（如取消3期试验），推出了一种快速通道审评(Subpart E)。这项规定仿照了HIV药物齐多呋啶的试验及批准，齐多呋啶从试验到批准只用了两年。
1992年，FDA启动一项加快批准通道(Subpart H)，允许根据代理终点批准一款药物，代理终点被认为可合理地预测患者收益。Subpart H允许临床试验在确凿临床终点出现之前终止，从而缩短了临床研究过程。
就在FDA最终确定Subpart H的这一年，国会颁布了《处方药申报者付费法案(PDUFA)》，该法案授权FDA向来自药品生产商的“申报者”收费。到20世纪80年代后期，尽管国会向FDA增加拨款已减少了新药申请的审评时间，但PDUFA可以让FDA雇佣更多的科学家，进一步地加快药物申请的审评。PDUFA也设定优先审评的正式期限为6个月，标准审评期限为12个月（2002年缩短到10个月）。
PDUFA颁布后的1年内，FDA在新规定的期限内审评了93%的新药申请。
扩大使用及早期批准的收益及风险
FDA预测，已有10万多名患者使用了试验药物来治疗严重或危及生命的疾病。对于那些最终证明优于现有治疗选择的试验药物来说，这些早期用药计划给患者带来更多获益。此外，加快开发及批准计划已缩短了临床开发周期，使得更广泛的患者人群较早地获取到药物。如Subpart E使药物研发平均周期从8.9年降低到了6.2年，而加速批准药物的研发周期平均只有4.2年。新药申请审评时间已大幅下降，从20世纪80年代的30多个月下降到了1997年的14.5个月，再到2011年的9.9个月。
PDUFA的直接后果是20世纪90年代中期出现药物批准高峰，因为积压的申请需要被处理掉，但每年批准的数量很快又回到历史平均水平。FDA曾被认为批准太过缓慢，但自2000年以来，美国的药物批准已经快于加拿大和欧洲。从2001年到2010年，FDA对64%的创新治疗药物批准早于欧洲药品管理局。
然而，药物早期使用及较短药物开发及审评时间往往会导致负面的公共卫生结果。由于加快的药物批准程序基于有限的数据，所以这样的结果是可以预见的。虽然药物快速通道审评与加速批准均未改变药物批准的法定标准（标准的风险在可接受范围，仍有效力），但它们为满足这种标准降低了证据质量，改变了证据的性质。如过去十年基于有限临床试验（采用中间终点，而非患者生存期的非随机、非盲、单组、1期和2期临床试验）批准的癌症药物与基于更严格试验研究批准的药物相比，在它们的关键临床试验中严重不良事件的发生率高72%。
一项最近的研究显示，经由加速审评计划批准的药物在进行有效性试验时平均只有104个受试者，相比之下，那些非加速审评获批药物在进行有效性试验时，参与的受试者平均有580人。
大约从1970年开始，FDA因担忧收益风险评价可能不准确，所以在完成批准后决定对一些新药进行上市后的验证研究。不幸的是，这些后续研究的实施常常被明显延迟，或根本不启动。吉妥单抗于2000年基于有限数据获批用于小儿白血病治疗，但2004年启动的验证性临床试验显示这款药物增加死亡率，并且没有效果，于是2010年被从市场撤市。
出于对批准后研究能否及时实施的担忧，国会在2007年的FDA修正法案中加强了FDA的执法权，但在最近的2011年，40%以上药物的上市后研究尚未启动，而推迟上市后研究的药物数量自2007年来已经翻番，约占13%。完成时间似乎也有较大波动：肿瘤药物产品办公室一份报告显示，在经由加速批准通道获批的肿瘤药物中，从药物获批上市到上市后临床研究结束要用0.8至12.6年的时间（平均3.9年）。
Bedaquiline是一款用于治疗多药耐药(MDR)肺结核的药物，这款药物的临床试验以代理终点为衡量标准，于2012年获得批准，尽管关键研究也显示Bedaquiline用药患者死亡率（通常来自肺结核）是MDR肺结核标准治疗患者的五倍。对个体患者的影响必须做进一步的研究，因为这种高传染性疾病需要额外的治疗选择。FDA要求规定的Bedaquiline验证性临床试验在2022年之前完成。
突破性治疗药物——理论基础及可能结果
在批准FDASIA时，国会期望在药物开发周期的早期，利用现代化的评价工具可以使“临床试验数量更少、规模更小或周期更短。”在2012年国会听证期间，倡导组织及行业组织为促使患者较早地获取药物，支持新的突破性治疗药物资格的推出，以简化或合并传统的临床试验分期。也有来自FDA药物评价与研究中心官员对法律的支持，2013年9月，他们称赞最近的一些“分子靶向治疗药物”获得了“更好的治疗效果”。
这篇文章为新的加快开发计划进行了辩护，表明“药物在开发早期被发现对严重疾病有较大大的效果时，去实施一项长时间的临床开发计划似乎是多余的。”
突破性治疗药物资格是对FDA扩大使用及加快批准计划的最新补充。最近几年，药品审评的特殊处理相比常规处理已更为多见。在2012年批准的39个新药中，有22个药物(56%)是通过加速批准、快速通道及优先审评计划当中的一种获得批准的，其中还有9个药物（23%）使用了一种以上的审评计划。
监管效率的提高被认为是突破性治疗药物程序的一个主要结果，但FDASIA提供的收益很大程度上已可以通过现有的立法、条例或标准的FDA实践获得。如FDASIA要求FDA与突破性治疗药物申请者密切合作。但Subpart E(1988)提供有“FDA与药物申报者之间的早期磋商，”强调与FDA接洽以确保有效的2期临床试验设计的重要性，并明确要求高级FDA官员要积极促使临床试验的实施与评价等等。
突破性治疗药物资格一旦基于初步证据而被授予，可能很难抑制对该药物的需求（不论是早期用药还是批准后用药），即使这款药物不太有效或相比最初认为的更有害。决策论表明，当一项决策是不可逆时，那在达成最初决定时更应该小心。
这种紧张局面最近出现在贝伐单抗上，贝伐单抗在加快批准通道下基于替代终点获批用于转移性乳腺癌治疗。当后来的研究表明患者的生存期未增加时，撤回其适应症花费了大约一年时时间，产生了相当多的异议。一些保险公司仍对这款药物没有证据基础的标签外用途进行支付。
将严谨的研究推迟到一款药物被批准之后，也可能会破坏和推迟对这款药物的收益风险评价。一旦一款药物被批准，在临床试验中为确定药物的有效性而进行的患者招募相比批准之前就更有挑战性，因为患者可以在正常治疗中选择使用这款药物。而一旦参与临床试验，这些患者有可能被随机分配到常规治疗组。
结论
FDA在2013年前9个月授予的27个突破性治疗药物资格不太可能代表医药创新步伐突然出现大幅加快，这种资格迅速受到欢迎的另一种解释是它创造了进步的表象，同时增强了有前景的早期药物的关注度。突破性治疗药物资格也可能进一步增加公众对FDA的压力，使其批准这些药物。
促进早期用药、加快开发及早期批准的努力已经有几十年。突破性治疗药物程序的影响很少有相关的讨论。加快批准已获得患者倡导团体的支持，这些团体认为，FDA要求推迟新药获取是侵犯个人自主权。当然，这不是患者的普遍观点。
患者对利用新的临床试验技术而获得批准的突破性治疗药物如何做出选择呢？这个问题对患有危及生命疾病的患者来说尤为突出。先前的研究已揭示，病情危重的患者做出的决策存在重大缺陷。一项调查显示，与比较健康的人相比，严重疾病患者对治疗药物的风险认识几乎不清楚。
有些人建议保险公司在其中担当有效的平衡角色，拒绝为证实合理性的突破性治疗药物的临床活动进行支付。欧洲很多国家，医疗保险的支付主体较为集中，这一情况充当了药物广泛使用的一个障碍。而在美国，保险市场的支付主体相对分散，使得这种平衡作用不太可能有效。
在首个突破性治疗药物被批准之前，立法者已开始讨论下一种审评途径，旨在进一步减少证据性要求，以加快药物进入市场。2013年12月12日，一项法案被引入国会，将允许基于替代终点及有限数据批准新的抗生素及抗真菌药物，只要标签明显突出说明这种药物适用于有限及特定患者人群。该法案并未对这种药物的标签外使用加以限制。
在未来几年，越来越多的证据将会指出这种新的突破性治疗药物资格能在多大程度上改善严重及难治性疾病患者的治疗选择，在多大程度上促进这些承诺疗效超过真实疗效的药物进入市场。
