2020 年 6 月 19 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®， 俗称「K 药」）一项适应证申请（受理号：JXSS1900044）赫然在列「2020 年 06 月 19 日药品批准证明文件待领取信息」名单中 1。
该受理号所对应的适应证为 K 药用于既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。
这是 K 药在华获批的第五个适应证，居当前国内 8 个 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂获批适应证数量之首。
该适应证也将是 K 药在消化道肿瘤治疗领域获批的第一个适应证。目前 K 药在国内已获批二线治疗黑色素瘤，以及 2019 年在 8 个月内一口气「拿下」的三个一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证，包括联合化疗一线治疗转移性非鳞 NSCLC、联合化疗一线治疗转移性鳞状 NSCLC 以及单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）的局部晚期或转移性 NSCLC1。
12 个月生存率翻倍
该适应证的获批是基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的 III 期临床研究 KEYNOTE-181 的结果。该研究结果首次于 2019 年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤（ASCO-GI）年会上公布结果，并由北京大学肿瘤医院副院长，消化内科主任沈琳教授在 2019 欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）年会上首次公布中国亚组人群的研究结果2。
KEYNOTE-181 研究共纳入了 123 例患者（119 例食管鳞癌）随机分配至帕博利珠单抗组（n = 62）和化疗组（n = 61）；两组的中位随访时间分别为 15.1 个月和 14.7 个月。
结果显示，在意向治疗（ITT）人群和食管鳞癌人群中，K 药治疗组的中位总生存（mOS）都达到 8.4 个月，化疗组的 mOS 为 5.6 个月，死亡风险都降低 45%；ITT 和食管鳞癌人群 12 个月的生存率分别为 36% 和 35.7%，分别是化疗组（ITT 组, 17%；食管鳞癌，15.3%）的两倍多（看下图）2。
帕博利珠单抗治疗中国食管癌（ITT 和食管鳞癌人群）带来显著 OS 获益 2
中位 OS 突破 12 个月
而且在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）的人群中，相比化疗方案，K 药治疗中国人群的中位 OS 达到 12.0 个月，降低死亡风险 66%；在 12 个月时，超过一半的患者仍然存活，OS 率是化疗组的 3 倍多 2。
帕博利珠单抗治疗中国 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）食管癌带来显著 OS 获益 2
沈琳教授指出，食管癌治疗能带来中位 OS 超过 12 个月，近乎于化疗一线治疗能带来的 OS，这是食管癌治疗的一个历史性的突破；而且更重要的是，免疫治疗的疗效不仅限于 PD-L1 表达阳性的患者，因为 ITT 人群在帕博利珠单抗治疗后死亡风险也能降低 45%。
帕博利珠单抗组的与治疗相关的不良反应发生率低于化疗（K 药组 75.8%, 化疗组 83.1%），3-5 级不良反应的发生率更是仅有化疗组的一半 （K 药组 21.0%, 化疗 42.4%），而且也没有出现任何因脱靶而导致的反应性血管内皮细胞增生症（RCCEP）等不良反应。
50 年一遇的突破
我国食管癌的发病率和死亡率都居世界首位，食管癌新发患者和死亡患者的人数占全球的 55% 左右；而且我国食管癌五年生存率仅 15%-25%，背后的一个主要原因是我国约 70% 的患者在确诊时已为局部晚期或晚期转移性食管癌，失去了根治性手术机会，而多依赖化疗和/或放疗方案治疗。
而晚期转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以 5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位的总生存不到一年；因此，约 60%-70% 的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗，但二线治疗更是缺乏标准治疗方案。
KEYNOTE-181 是全球首个证实 PD-1 抑制剂疗效的大型三期临床研究，其中国亚组研究亦是首个公布的针对中国食管癌患者疗效的研究。K 药获批治疗晚期食管癌，意味着免疫治疗将成为我国食管癌二线治疗的新标准，从而打破食管癌系统治疗有效率低、副作用高疗效不尽人意的僵局。
参考文献
1.NMPA 官网
2. Chen J et al.,, Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO
