我国 70% 的原发性肝癌在发现时已属于晚期，多伴随血管侵犯或肝外转移，因此已无法进行手术根治性治疗，治疗手段以全身系统药物治疗为主。2019 年卫健委发布的《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版》推荐索拉非尼、仑伐替尼、化疗（FOLFOX4）系统药物治疗肝功能 Child Pugh A/B, PS 评分在 0-2 的伴随肝癌转移或血管侵犯肝细胞癌 [1]。
索拉非尼和仑伐替尼是国际公认的晚期 HCC 一线治疗方案。
SHARPⅢ期临床试验证实，在晚期 HCC 的生存获益方面，索拉非尼治疗组明显优于安慰剂组（中位生存时间 10.7 个月 vs. 7.9 个月；HR0.69；95%CI = 0.55-0.87； P<0.001）。 在 2007 年至 2017 年的十年期间，索拉非尼一直是晚期 HCC 唯一的标准治疗方案 [2]。
2017 年首次公布的 REFELECT 研究是一项全球多中心、随机、开放的非劣效 III 期临床试验，共纳入 954 名既往未治疗的不可切除的 HCC 患者，其中包含近 300 例中国（大陆、台湾省、香港特区）患者，旨在评价一线应用仑伐替尼与当前标准治疗索拉非尼的疗效与安全性。该 III 期临床研究达到了主要研究终点，总生存 (OS）非劣于索拉非尼，而在无进展生存期（PFS）、至疾病出现进展的时间（TTP）、客观缓解率（ORR）等方面仑伐替尼均显著优于索拉非尼 [3]。
而且仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的 ORR，PFS，TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。
仑伐替尼较之索拉非尼具有更高的 ORR，使其在不可切除的肝细胞癌的转化治疗上更具吸引力，因为肿瘤的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的比例越高，就越有可能实现肝癌的降期，越有可能使肿瘤从不可切除转化为可切除 [4]。
今年的美国临床肿瘤学（ASCO）在线科学大会收录了由广东省人民医院肿瘤中心副主任陈晓明教授牵头开展的仑伐替尼联合肝动脉灌注化疗一线治疗晚期肝癌的回顾性研究的结果（摘要 #e16603）。结果显示联合治疗的 ORR 为 58.3%（RECIST 标准）和 66.7%（mRECIST），疾病控制率（DCR）达到 79.1%。
中位随访 11.3 个月的 PFS 为 11.3 个月， 6 个月，9 个月和 12 个月的 OS 率分别为 91.7%, 83.3%, and 75%。
该研究结果为拓展仑伐替尼在国内的临床应用，有望进一步提升晚期肝癌降期转化率，让更多晚期患者获得根治性手术的机会。 在 ASCO 开幕之际，本平台请陈晓明教授介绍了该研究结果，并展望仑伐替尼联合 HAIC 治疗的临床应用前景。
为什么会考虑联合仑伐替尼和 HAIC 治疗晚期 HCC?
陈晓明教授：近年来，多项国内和日本的研究结果显示，索拉非尼联合 HAIC 的 ORR，以及带来 OS 和 PFS 改善都显著优于索拉非尼。 仑伐替尼是目前唯一在国内获批的显示在 OS, PFS, ORR 等指标优于索拉非尼的多靶点抗肿瘤小分子药物，所以理论上，其联合 HAIC 应该会带来更好的疗效。
2019 年 5 月 JAMA Oncology 发表的索拉非尼联合 HAIC 治疗伴门脉侵犯，肝功能 Child-Pugh A 级， ECOG 体力状态评分 0～2 分的晚期肝细胞癌研究结果结果显示， 联合治疗的 ORR 为 40.8%（RECIST 标准）。在当前小样本研究中，仑伐替尼联合 HAIC 的 ORR 达到 58.3%， 提示值得开展前瞻性临床试验进一步研究该治疗方案，甚至开展与索拉非尼的头对头对比研究 [5]。
研究入组的人群情况如何？ 采用了怎样的用药和灌注方案？
陈晓明教授：此次在 ASCO 汇报是单中心的小样本回顾性研究的分析结果，收录了于 2018 年 11 月至 2019 年 5 月接受仑伐替尼联合 HAIC 治疗的 24 位晚期肝癌患者的治疗情况。 24 例患者中有 22 例患有因慢性乙肝感染而引起的肝硬化；17 例伴有血管侵犯，7 例同时伴有血管侵犯和肝外转移；20 例患者肝功能属于 Child-Pugh A 级, 4 例 Child-Pugh B 级。目前该研究仍然在进行，入组例数已超过 50 例。
所有病例接受每日一次口服仑伐替尼治疗（体质量 ≥ 60 kg 者， 12 mg；体质量 <60 kg 者，8 mg）。
HAIC 方案为：奥沙利铂 85 mg/m2、甲酰四氢叶酸 400 mg/m2、氟尿嘧啶 400 mg/m2 推注，随后氟尿嘧啶 2400 mg/m2 持续输注 46 小时，每 3 周一次。
日本指南将顺铂为主的 HAIC 作为晚期 HCC 的标准治疗方案之一 [6]。为什么在此研究中选择以奥沙利铂为主 FOLFOX 化疗？
陈晓明教授：日韩地区通常使用以顺铂为基础的化疗方案，如单药顺铂方案或者低剂量顺铂联合氟尿嘧啶（5-fluorouracil， 5-Fu）即 FP 方案。奥沙利铂属于第 3 代的铂类抗癌药物，具有第一代铂类药物顺铂相似的化学结构，然而，相比于顺铂，奥沙利铂具有独特的药代动力学、生物化学、细胞毒性和免疫学特征，将其与 HAIC 联合或许是更好的选择。
FOLFOX4 方案在我国已被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌；2018 年，中国临床肿瘤学会即推荐使用以奥沙利铂为主的全身化疗方案治疗晚期 HCC[6]。
治疗方案有哪些不良反应？
陈晓明教授：24 例患者中，20 例出现了治疗相关不良反应（83.3%），最常见不良反应为高血压（41.7%），和手足综合征（25%)；没有发现 3-4 级的治疗相关不良反应。
HAIC 在国内的应用前景如何？
陈晓明教授：HAIC 已有 40 余年的发展历程，最初用于结直肠癌肝转移的治疗。在晚期肝癌治疗领域，因为缺乏具有说服力的循证医学证据，其在欧美和国内的临床应用受限。随着 FOLFOX 方案在国内晚期肝癌的一线治疗地位的建立，相信 HAIC 在国内晚期肝癌治疗中将有更大的应用空间。
肝癌治疗已经进入综合治疗时代，包括系统药物联合，局部治疗联合全身治疗的联合等等。化疗药物可降低肿瘤负荷，与多靶点抗肿瘤靶向药物甚至免疫治疗药物联合可相得益彰，而且还可能具有协同作用。希望有更多的临床研究为我们带来高级别的循证医学证据，在肝癌的综合治疗时代让 HAIC 这棵「老树开新花」。
参考文献
1.《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版》
2.ChengAL, KangYK, ChenZ, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia－Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomised, double－blind, placebo－controlled trial[J]. Lancet Oncol,2009, 10(1)：25-34. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70285-7.
3.Kudo, M., et al.,Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
4.Kudo, M., et al.,Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 2018.
5.Lancet Oncol.2015 年 9 月 8 日在线版
6.QinS, ChengY, LiangJ, et al. Efficacy and safety of the FOLFOX4 regimen versus doxorubicin in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: a subgroup analysis of the EACH study[J]. Oncologist,2014, 19(11)：1169-1178. DOI: 10.1634/theoncologist.2014-0190.
