乳腺癌个体化治疗模式持续探索,多价值成果层见叠出

2020-05-26 15:48 来源:吉因加 作者:
字体大小
- | +

乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤之一,长期以来,临床专家针对每个患者实施个体化治疗模式的探索之路从未止步,湖南省肿瘤医院乳腺癌内科欧阳取长教授便是其中一员。2018 年,欧阳教授团队与吉因加合作,开启乳腺癌基因作用机制的探索研究。不到 3 年的时间里,在国际权威期刊发表了 5 篇高质量 SCI 文章,累计影响因子超过 25 分。研究覆盖乳腺癌发生发展的多个信号通路,探索了相关基因突变对于临床诊疗及用药决策的影响,对于乳腺癌的个体化治疗具有重要指导意义

文章1.jpg

文章2.jpg

文章3.jpg

文章4.jpg

文章5.jpg

欧阳取长教授寄语:

晚期乳腺癌的治疗面临着巨大的挑战,一方面很多患者无法进行组织活检,另一方面有很多患者在接受多线治疗后出现耐药。因此,我们希望通过液体活检 ctDNA 来帮助晚期乳腺癌患者,协助提供更精准的治疗策略,最终获得更好的临床结果。

我们历时 3 年做了一系列的研究,基于湖南省肿瘤医院乳腺内科临床数据,通过 ctDNA 动态监测不同亚型患者治疗过程中血浆里的肿瘤基因突变变化情况,发现了很多有临床指导价值的成果。PI3K-AKT-mTOR 信号通路基因突变是化疗和内分泌治疗出现耐药的主要因素之一,并且相比 PIK3CA 突变,TP53 与 PIK3CA 突变组合对于患者 PFS(无进展生存期)预测具有更高的敏感性和特异性。对于雌激素受体(ER)阳性的晚期乳腺癌患者,氟维司群一线治疗效果明显优于二线或后线治疗。同时发现 FGFR 突变与晚期乳腺癌转移关系密切,并且突变频率在骨、肺、脑转移患者中逐渐升高,这或可表明,FGFR 通路突变的出现与患者肿瘤转移有关。

路漫漫其修远兮,吾将上下而求索。临床科研转化研究没有尽头,转移性乳腺癌临床治疗仍面临诸多的难点,如何有效提高多线治疗后晚期乳腺癌患者的生存时间?多线治疗后的晚期乳腺癌患者,在组织不可获的情况下,最开始的组织病理分型对于指导临床治疗的意义是否应该重新考虑?对于 ER 阳性早期乳腺癌患者,我们是否可以建立基于中国人自己数据库的术后复发风险模型……。对这些问题的深入研究,将有利于我们更好地治疗每一位乳腺癌患者。

1.  乳腺癌分子亚型不同,基因突变图谱不同

欧阳取长教授团队首次采用大 Panel ctDNA 检测,系统性地分析了不同乳腺癌亚型的突变基因,并全面评估了基因突变对于不同治疗方案和预后的影响。研究发现,不同分子亚型的基因突变图谱也不同(图 1)。

image1.png
图 1 不同乳腺癌分子亚型的基因突变情况

ROC 曲线分析发现,TP53、PIK3CA 与 ERBB 与乳腺癌患者预后相关,TP53 与 PIK3CA 突变组合对于患者 PFS 预测具有较高的敏感性和特异性。

值得一提的是,研究还表明 ctDNA 检测不仅准确性高,还可早于影像学提前观察到疾病进展。

2. PI3K-AKT-mTOR 通路解析,细化耐药原因和用药方案

PI3K-AKT-mTOR 信号通路基因突变是化疗和内分泌治疗出现耐药的主要因素,欧阳教授团队针对这一通路进行了深入研究,发现 ER 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者在疾病进展后,PI3K-AKT-mTOR 通路相关基因——PIK3CA、ESR1、GATA3、AKT1 突变均出现明显变化。

image2.png
图 2  疾病进展后,ctDNA 检测到的患者基因突变情况

携带 PI3K/AKT 通路突变的患者,同时携带较高频率的 TP53、ERBB2、FAT1 和 FGFR 突变。发生在 PIK3CA-HD(螺旋结构域)的突变是转移性乳腺癌后线治疗不良预后的风险因素(图 3)。

image3.png
图 3  PIK3CA 基因不同区域突变对于 PFS 的影响

通过对该通路的研究,我们发现,根据转移性乳腺癌(MBC)患者基因突变情况,可采用 mTOR 抑制剂依维莫司联合化疗方法、FGFR 抑制剂或 PD-1 抑制剂进一步治疗。

3. FGFR 突变能够预测患者预后及是否将发生脑转移

FGFR 抑制剂给携带 FGFR 突变患者带来了一线希望,欧阳教授团队在对脑转移乳腺癌患者(BCBM)基因突变情况研究时,发现 FGFR 基因与乳腺癌患者发生脑转移关系密切。

image4.png
图 4 乳腺癌脑转移患者与非脑转移患者基因突变比较

image5.png
图 5  FGFR 突变的患者 PFS 明显较差

4.  氟维司群一线治疗更有效,耐药后常见 ERBB2、ESR1 等基因突变

氟维司群( Fulvestrant)用于 ER 阳性的绝经后转移性晚期乳腺癌患者的治疗,国内鲜有将其用于一线治疗的报道,欧阳教授团队首次探索了真实世界氟维司群的治疗反应和耐药突变情况。

image6.png
图 6  氟维司群一线治疗 PFS 明显超过二线及后线治疗

image7.png
图 7 氟维司群治疗耐药后基因图谱

转移性乳腺癌临床治疗耐药后如何找到有效的治疗方法,是临床专家和患者共同关心的问题。欧阳教授团队创新性地采取 ctDNA 检测方式,持续探索乳腺癌基因作用机制,为转移性乳腺癌的临床诊疗提供了重要依据。

以上研究均采用吉因加 1021Panel 对乳腺癌患者血液样本进行检测。1021Panel 覆盖 900+肿瘤发生发展相关基因,经国际权威数据库 TCGA 和 COSMIC 测试数据证实,对 24 种实体瘤覆盖度超过 95%,满足临床检测的同时,结合 Panel 中肿瘤发生发展相关基因、肿瘤遗传风险基因及病毒序列,能够帮助医生挖掘基因数据,更深入地个体化解析肿瘤,快速积累相关成果。

专家简介:

image8.png  欧阳取长
  主任医师,医学博士,硕士研究生导师

 ◆ 湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
 ◆ 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
 ◆ CSCO 乳腺癌专家委员会委员
 ◆ 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
 ◆ 中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
 ◆ 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专业委员会乳腺学组副组长
 ◆ 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员
 ◆ 湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长
 ◆ 湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
 ◆ 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

图片来源:吉因加

编辑: 翟超男

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。