免疫巩固治疗显著提高了局部晚期肺癌患者的生存率，但同时也存在过度治疗和治疗无效的情况。那么，如何精准筛选最可能从免疫巩固治疗方案获益的患者，并且监测其治疗效果？液体活检的应用近来受到广泛关注，不同癌种的专家们如同探案般识别血液中微量的循环肿瘤 DNA（ctDNA）信号，来辨认肿瘤本身的特征及变化，并一致证实 ctDNA 提示患者复发风险的可行性。
液体活检技术是否可以帮助局部晚期肺癌的精准治疗？今天，我们邀请复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授，为我们深入解读局部晚期不可切非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗进展，并探讨液体活检在其中的临床使用价值和机会。
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1. 局部晚期 NSCLC 的治疗方案进展如何？临床实践上还存在哪些挑战？
局部晚期 NSCLC，尤其是不可手术的病人，过去标准的治疗是单纯同步放化疗，而目前标准治疗是同步放化疗以后，再接受一年免疫巩固治疗。这一临床治疗模式的改变主要基于 PACIFIC 研究：该研究在同步放化疗后，序贯采用 PD-L1 抗体 Durvalumab 免疫巩固治疗一年，相对于单纯的同步放化疗，无论 PFS 还是 OS，患者都有明显获益。
目前数据显示，患者 PFS 时间从 5.6 个月提高到 16.8 个月；最新更新的三年生存率从 43.5% 提高到 57%。可以看出，免疫治疗的加入相较于过去的传统治疗对总体疗效有了很大改变，这也是免疫治疗极大地改变了多种实体肿瘤治疗方式以及治疗结果的一个体现。
但问题是 PACIFIC 研究对照组三年生存率也超过了 40%，而按照 RTOG0617 临床研究，单纯采用同步放化疗这组数据的长期随访结果显示患者五年生存率也能达到 32%。也就是说，局部晚期 NSCLC 患者，如果单纯采用同步放化疗，有接近 1/3 的病人可以获得五年生存。而采用免疫治疗的患者三年生存率达到 57%，那么还有 40% 多的病人可能不会从免疫巩固治疗中获益，实际上，免疫治疗只能让小部分局部晚期 NSCLC 患者受益。
对于单纯同步放化疗就可以治好的患者，采用免疫治疗对患者来说是过度治疗；对于免疫治疗无效的人群，事实上增加免疫治疗也没有意义，而且增加了患者经济和身体上的负担。
因此，局部晚期 NSCLC，即使看到了同步放化疗以后进行免疫治疗所带来的疗效，我们还是要说，这不是一个精准的治疗。因为存在过度治疗和治疗无效的人群。因此，在病人选择的过程中，我们一定要选择通过单纯同步放化疗治不好，而对免疫治疗有效或最可能获益的人群。
现在进行免疫治疗的很多 Biomarker，大多数情况下都不尽如人意。肿瘤突变负荷在晚期 NSCLC 免疫治疗总体未获得一致性的预测或者预后指标评估。
PD-L1 表达也存在一定的问题，有以下几点原因：
● 第一，穿刺标本只能获取一个区域，肿瘤的异质性没办法解决；
● 第二，PD-L1 表达采用不同的抗体所带来的结果也不一样；
● 第三，临床病理科医生对 PD-L1 表达的判读不一样，标准不一样。
从 PACIFIC 研究也能看到 PD-L1 的另一个局限性，因为放化疗本身可能会改变肿瘤的免疫微环境，其中就包括 PD-L1 的状态。因此，同步放化疗之前的 PD-L1 表达水平，对于同步放化疗以后免疫治疗的预测价值变得更低。
我们知道，免疫环境是一个动态变化的过程，因此，无论是局部晚期 NSCLC 还是所有晚期实体肿瘤，采用一个动态的指标进行患者总体免疫状况预测，可能会对以后调整治疗方案带来很大的帮助。但是，肿瘤不能一直穿刺活检，因此需要一种相对无创或者非常微创检测手段和方法，合理地获取检测标本，并且能连续动态检测。液体活检就是这样一个技术，它包括的范畴很广，目前临床主要使用的是 ctDNA。
2. 液体活检尤其是 ctDNA 检测，在局部晚期 NSCLC 有怎样的应用前景，会给哪些病人带来获益？
最近，Nature Cancer 杂志发表了来自斯坦福大学针对局部晚期 NSCLC 的研究，研究有两个 Cohort，第一个 Cohort 常规采用同步放化疗而不进行免疫巩固治疗。另外一个 Cohort 采用了同步放化疗后进行免疫巩固治疗，免疫治疗药物多数是 Durvalumab，还有一部分患者来自于 Steven Lin 教授的 DETERRED 研究，他们采用的免疫治疗药物是 Atezolizumab。
这个研究中，第一个 Cohort 患者在不同时间节点采集了血液样本，观察 ctDNA 在同步放化疗后有没有降低，甚至有没有清零。研究发现，如果病人经过同步放化疗后 ctDNA 清零，预后会非常好。这一点可以理解，因为外周血 ctDNA 来自于肿瘤细胞释放、裂解，在血液中存活时间相对较短，可以实时反映病人总体肿瘤状态。
如果经过同步放化疗后 ctDNA 清零，那就是说同步放化疗效果非常好，肿瘤得到了明显控制，没有产生新的 ctDNA 释放到外周血中。那么，这也从侧面反应，局部晚期 NSCLC 患者是否需要免疫巩固治疗，包括可手术病人术后要不要做辅助治疗的问题？对于 ctDNA 清零的病人，很有可能就是那部分过度治疗的病人，同步放化疗的效果已经非常好了，是不是还需要进行免疫巩固治疗呢？
第二个 Cohort 同步放化疗后采用免疫巩固治疗的病人也做了类似的工作。对于放化疗后 ctDNA 已经清零的病人，的确发现免疫巩固治疗并没有给患者带来总生存获益，而对于放化疗后 ctDNA 没有清零的病人，免疫巩固治疗带来的获益更加明显。
根据前面所讲，如果同步放化疗后肿瘤没有得到很好的控制，可能就需要增加另外一种作用机制不一样的治疗手段，给患者带来更明显的治疗效果。这给我们一个提示，如果采用 PACIFIC 研究模式进行治疗，通过液体活检去测定病人外周血 ctDNA 可能是一个很好的选择。
发散来想，判断免疫治疗是否出现超进展或假进展的情况，液体活检 ctDNA 检测也是很好的方法。因为真正进展的病人，可能外周血 ctDNA 丰度高，但假进展的病人，实际上是因为 T 淋巴细胞浸润到肿瘤，更多地杀伤肿瘤细胞，它的 ctDNA 丰度反而是下降的。
该研究第三部分同样是在免疫巩固治疗的 Cohort 中，是观察免疫治疗早期（免疫巩固治疗开始 11 周左右）外周血样本 ctDNA 的动态变化，是否在某个时间节点得到清零或者明显下降，来判断病人的疗效。结果不言而喻，免疫治疗过程中 ctDNA 清零的病人，最终预后也相对较好。
这告诉我们什么道理呢？大家都知道，免疫治疗存在很多争议，在晚期肺癌中的争议是免疫治疗该用多久？基于过去的临床研究设计，认为应该用两年。那么一年可不可以？两年够不够？两年以后还要不要用？临床上非常难判断。局部晚期的病人又用一年，因为研究设计的时候用一年。
但是像中国的 PACIFIC5 研究要求一定要用到进展，我觉得这对于很多病人来说，可能就更是过度治疗了。因此，可以通过 ctDNA 检测的方法来探索什么时候停用免疫治疗药物，为病人进行个体化设计，包括免疫治疗的时间。将来，对于在某个时间节点液体活检显示 ctDNA 清零的病人，是不是说明免疫治疗总时间已经够了，对于 ctDNA 没有清零，免疫治疗又有效的病人，是不是要继续用一段时间？
3. 局部晚期 NSCLC 免疫巩固治疗还需更加精准，ctDNA 的研究进展带来哪些启示？未来还有哪些可以探索的方向？
局部晚期 NSCLC 超过 50 年来，除了放射治疗的技术进步带来的一些改观，整体的药物治疗在精准的基础上带来的改观并不高，而免疫治疗的参与带来很好的成绩。
我个人认为现在不仅是精准治疗时代，还是免疫治疗的时代。需要把「精准和免疫」两种方法结合，帮助临床选择合适的病人，进行合适的治疗，而且给病人制定合适的治疗期限。
因为肿瘤是不断变化的，免疫状况也在不断变化，单凭肿瘤治疗前的活检证据来判断是不足够的，我们需要一种动态的、不断适应肿瘤改变的检测。目前唯一的方法只有液体活检，因为病人无法多次进行穿刺。
液体活检，当然 ctDNA 是很重要的方法，一方面反应着肿瘤在体内的活性状况，因为肿瘤会不断地向外周血液中释放 ctDNA。另一方面，ctDNA 所携带的信息，如基因突变的状态或者丰度，可能会为免疫治疗后再进一步的治疗提供参考，换句话说，是否需要根据 ctDNA 状态改变治疗手段和方法，尤其耐药后的治疗，值得我们思考。
在免疫治疗时代，我们在液体活检中不仅要看肿瘤本身的信息，更多要观察病人外周血中的淋巴细胞、免疫微环境，全身免疫状态等信息。现在采用 PD-1/PD-L1 治疗后，观察到有大量的 T 细胞浸润到肿瘤中，理论认为这些 T 细胞是通过外周血中效应 T 细胞的 Recruitment 到达肿瘤，而不是肿瘤内部没活性的 T 细胞进行 Reinvigoration，即重新再活化所起的作用。
这告诉我们，将来通过流式或者液体活检的方法，或者进行单细胞测序，发现外周血中相应的 T 细胞亚群，发现效应性 T 细胞，或者肿瘤免疫抑制性 T 细胞，或其他免疫细胞，可能也是未来免疫治疗的方向，这个方向不仅针对局部晚期 NSCLC，同样针对其他瘤种。
小结一下，我个人认为，目前局部晚期不可手术的 NSCLC 人群，虽然免疫治疗提高了疗效，但我们还没有对这部分病人做到精准选择，从而使得 1/3 的病人接受了过度治疗，30%-40% 的病人可能接受了没有作用的治疗，我们需要精准选择这类病人。
此外，免疫状态是动态变化的过程，不仅在肿瘤本身进化过程中，在治疗过程中也在变化，因此，我们要顺应肿瘤、以及患者免疫微环境的动态变化，寻找相对无创，可以动态检测的手段，才能为患者带来更多的获益。
专家简介
朱正飞 教授
复旦大学附属肿瘤医院放疗科，主任医师，硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长，中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员，中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员，中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员、免疫学组委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员、放疗学组委员，上海市医学会放射治疗专业委员会青委，国际肺癌研究协会（IASLC）会员。
入选上海市浦江人才计划，2012.3 至 2014.3 在美国 MD Anderson 肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年。
参考文献：
1. Antonia, S. J., et al. (2018). "Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC." N Engl J Med 379(24): 2342-2350.
2. Moding, E. J., et al. (2020). "Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer." Nature Cancer.
