一、序贯二代 ALK TKI 的疗效
与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗一样，克唑替尼治疗后耐药也是临床上面临的问题。克唑替尼初治无效的原发性耐药机制尚不明确，可能与 ALK 融合伴侣、BIM 缺失多态性等有关。假设 100 例患者接受一代 ALK TKI 治疗，克唑替尼继发性耐药机制及占比主要包括 WT 型 ALK 耐药（约占 60%～70%）、ALK 基因突变耐药（约占 20%～30%）、ALK 基因扩增（约占 6%～18%）等，其中还伴有少数 G1202R 突变患者。ALK 基因突变和扩增耐药面对克唑替尼治疗进展后的治疗策略主要是序贯二代 ALK TKI，对 G1202R 突变患者而言，目前仅有第三代 ALK-TKI 劳拉替尼能与之结合。WT 型 ALK 耐药患者对对一代 ALK TKI 仍具敏感性，也建议序贯二代 ALK TKI。克唑替尼作为临床应用时间最长的第一代 ALK 抑制剂，研究数据也较为成熟。已有多项研究证实了克唑替尼治疗进展后二代 ALK 抑制剂治疗的循证，可延长患者生存，获得理想的治疗反应。对既往接受过 ≥ 3 线治疗的患者，I 期 ASCEND-1 研究，II 期 ASCEND-1 研究，III 期 ASCEND-1 研究均表明：克唑替尼进展后给予二代 ALK 抑制剂塞瑞替尼，可达到中位无进展生存（PFS）5.4-6.93 个月，总反应率（ORR）可达到 38.6%～56.4%。II 期 NP28761 研究、NP28763 研究、NP28761&NP28763 合并分析、III 期 ALUR 研究均表明：克唑替尼进展后给予二代 ALK 抑制剂 Alectinib，可显著延长 PFS 达 5.4-6.93 个月，ORR 可达到 39.1%～51.3%。I/II 期 NCT02094573 研究、II 期 ALTA 研究均表明：克唑替尼进展后给予二代 ALK 抑制剂 Brigatinib，可显著延长 PFS 达 13.4-15.6 个月，ORR 可达到 55%-71%。对既往未经化疗的患者，一项 Alectinib II 期研究证实：一线克唑替尼耐药后序贯 Alectinib 治疗后 PFS 可长达 13 个月，ORR 为 69%。一项真实世界的研究发现：克唑替尼耐药后接受 Alectinib 治疗的 ORR 比临床研究数据高，其中亚裔患者获得的 ORR 更高，可高达 89.2%。另一项真实世界研究发现：一线克唑替尼耐药后塞瑞替尼治疗 ORR 高达 75%。
二、序贯比例
2018 年底，《Journal ofThoracic Oncology》杂志发表了来自美国科罗拉多大学癌症中心 (University ofColorado Cancer Center，UCCC ) 的一项真实世界的数据。研究纳入自 2009 年-2017 年 12 月在 UCCC 接受 ALK 抑制剂治疗的 110 例 IV 期 NSCLC 患者，其中 105 例患者选择克唑替尼作为首个 ALK 抑制剂进行治疗，通过回顾患者病历和放射影像鉴别诊断进展类型，有 102 例患者接受克唑替尼治疗后进展，80 例患者序贯二代 ALK 抑制剂治疗。序贯比例占 78.4%。2019ASCO（摘要：9092）公布了一项 J-ALEX 研究的 PFS 最终结果和安全性数据：89 例进展患者中 98%（87 例）序贯阿来替尼，克唑替尼组序贯阿来替尼比例达到 83%。
三、「1+2」序贯治疗的生存获益
2018WCLC（摘要：12786）公布了一项日本真实世界中 ALK 阳性 NSCLC 患者应用 ALK 抑制剂的治疗顺序和结果的研究。研究纳入自 2010 年-2017 年在 MDV 数据库的医疗机构就诊的患者，共 378 例处方 ALK 抑制剂（包括克唑替尼、艾乐替尼或色瑞替尼）的患者达到入组标准。其中 69% 的患者（N = 261 例）接受 1 种 ALK 抑制剂（24% 给予克唑替尼，45% 给予艾乐替尼），26% 的患者（N = 98 例）接受 2 种 ALK 抑制剂（90 例的患者选 0 择克唑替尼序贯二代 ALK 抑制剂，仅 8 例患者接受艾乐替尼序贯二代 ALK 抑制剂，且随访时间有限；因此在未来有更多可用数据时再行评估），5% 的患者（N = 19 例）接受 3 种 ALK 抑制剂。研究随访结果显示：克唑替尼序贯二代 ALK 抑制剂的中位治疗持续时间达 47 个月。2019ASCO（摘要：9038）通过真实世界数据公布了克唑替尼和阿来替尼的一线之争结果，研究回顾了自 2012 年 5 月至 2016 年 12 月来自日本 61 个机构接受克唑替尼或阿来替尼治疗的 ALK 重排的 NSCLC 患者的临床数据。840 例 ALK 阳性 NSCLC 纳入分析，研究的主要终点是联合治疗失败时间（TTF），综合了药物的有效性和耐受性特征，是综合的临床终点，但需注意 TTF 的停药判断可受研究者的主观影响，不如 RECIST 判断的疾病进展客观。OS 和 PFS 是次要终点。根据一线治疗的药物，患者分为克唑替尼组（N = 535 例）和阿来替尼组（N = 305 例）。研究结果表明：克唑替尼组的联合 TTF 显著长于阿来替尼组的 TTF（中位，34.4 月 vs 27.2 月；HR0.709；P = 0.0044）。但是，阿来替尼获批后，克唑替尼全组 (序贯+不序贯) 与阿来替尼组中为 OS 均未达到。所以，研究证实克唑替尼组的 TTF 显著长于阿来替尼组的 TTF，但是克唑替尼序贯阿来替尼没有 OS 获益。
四、总结
克唑替尼治疗进展后，序贯二代 ALK 抑制剂的证据丰富，PFS 长达 13-15.6 个月，ORR 高达 80% 以上。多项大型回顾性研究及 RCT 研究中显示，克唑替尼治疗进展后序贯阿来替尼的比例高达 78%～83% 克唑替尼序贯二代 ALK 抑制剂，治疗持续时间长达 47 个月，联合的 TTF 较二代 ALK 抑制剂长，34.4 个月 vs 27.2 个月。
专家介绍
王哲海教授
主任医师，CSCO 非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员，中国抗癌协会化疗专业委员会常委，中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委，中国医师协会肿瘤医师协会常委，中国医师内科培训专家委员会常委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委，中国 CSCO 肿瘤营养治疗专家组成员，中国 CSCO 骨转移专家组成员，山东抗癌协会常务理事、山东省抗癌协会肺癌分会主任委员，山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长，山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任，中华肿瘤防治杂志副主编，国际肿瘤学杂志、临床肿瘤学杂志、胸部肿瘤学杂志（中文版）编委。
