2020 年初突然降临的新冠疫情对于我国的癌症患者，尤其是晚期癌症患者，无异于是一场噩梦，因为一切常规诊疗、随访、用药计划被打乱了，而这意味着患者阻止身体内那个「恶魔」扩散的防线正在变得脆弱...... 但是，值得庆幸的是在疫情中，癌症阻击战没有停滞。无数医护人员和社会各方在疫情中逆行，只为了确保癌症患者能维持正常的诊疗，帮助患者补强「防线」。
近两年被赋予巨大期望的肿瘤免疫治疗在疫情中也在稳步前行。
2 月 13 日，国内首个一线治疗广泛期小细胞肺癌的免疫治疗方案获批，为这种侵袭性强，增殖迅速，预后极差的恶性肿瘤的治疗带来了全新的治疗方案，是 30 年来广泛期小细胞肺癌一线治疗的首次重大突破。
而在食管癌治疗领域同被视为一个 40 年来具有里程碑意义的突破很可能会在疫情过后浮现，为食管癌治疗带来一股久违的春风。
2019 年 8 月我国药品监督管理部门受理了 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗局部晚期或转移性食管癌的适应证申请，有望在近期获批。一旦获批，帕博利珠单抗将成为国内首个获批治疗食管癌的免疫治疗方案，有望为发病率和死亡率都位居全球第一的中国食管癌的治疗带来一场革命。
根据国家癌症中心 2019 年 1 月发布的最新一期的全国癌症统计数据， 2015 年食管癌发病率在国内所有恶性肿瘤中位居第六（每年约 25 万人），但死亡率位居第四（8.04%， 每年近 19 万人），仅次于胃癌 [1]。
KEYNOTE-181 带来的惊喜
像乳腺癌一样，食管癌如果被早期发现，通过手术治疗可以被治愈。但在我国，在疾病发现时，约 70% 食管癌多已发展为局部晚期，因此，食管癌外科手术治疗的疗效远不及对于早、中期肺癌的疗效，而且近 50%-60% 的术后食管癌患者会复发 [2]。
晚期转移性食管癌的治疗在过去几十年的发展缓慢，一线治疗仍以 5-FU，或紫杉醇联合含铂化疗为主，有效率低，中位的总生存不到一年；因此，约 60%-70% 的食管癌患者最终可能需要接受二线治疗，但二线治疗更是缺乏标准治疗方案。
江苏省肿瘤医院内科主任医师曹国春教授认为免疫治疗将为转移性食管癌的治疗带来革命性的飞跃。
「食管癌二线治疗目前基本上没有标准治疗方案，而且中位的无疾病进展生存期也仅有 3～4 个月，中位的生存（OS）在半年左右；但近年来免疫治疗在这部分患者中所显示的疗效和安全性用革命性来描述并不为过」，曹国春教授指出。
2019 年初在 ASCO-GI 大会上发布的 KEYNOTE-181 的研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）的转移性食管癌和食管鳞癌的客观缓解率分别为 21.5%（化疗 6.1%），和 16.7%（化疗 7.4%），OS 分别达到 9.3（6.6-12.5）个月和 8.2（6.7-10.0）个月，显著优于化疗组的 6.7（5.1-8.2）个月和 7.1（6.1-8.2）个月 [3]。
基于 KEYNOTE-181 研究结果，美国 FDA 于 2019 年 7 月批准帕博利珠单抗治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 10）不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌。
在 2019 年 9 月的 CSCO（中国临床肿瘤学年会）和 ESMO (欧洲肿瘤内科学大会）上， KEYNOTE-181 研究的亚洲人群和中国人群亚组数据分别公布， 结果为中国的食管癌（其中 95% 为食管鳞癌）患者带来了惊喜。
相比 2019 年初在 ASCO-GI 大会上发布的 KEYNOTE-181 的整体研究人群的治疗数据，帕博利珠单抗治疗中国人群带来的 OS 获益更显著，死亡风险降低幅度是整体研究人群数据的 3 倍：中国人群 45%（HR, 0.55(0.36-0.82）， 95% CI）相比整体人群仅有的 15%（HR, 0.85[0.72-1.01], 95% CI p = 0.031）[4]。
表一、KEYNOTE-181 研究中帕博利珠单抗治疗整体人群和中国亚组人群的 OS 数据对比
而且在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 10）的人群中，相比化疗方案，亚洲和中国人群的中位 OS 分别达到 12.5 个月 [5]和 12.0 个月 [4]，都超过了整体人群治疗的数据。
图一、KEYNOTE-181 研究中亚洲和中国亚组人群的 OS 曲线图 [4-5]
曹国春教授指出，食管癌治疗能带来中位 OS 超过 12 个月，近乎于化疗一线治疗能带来的 OS，这是食管癌治疗的一个历史性的突破；而且更重要的是， 免疫治疗的疗效不仅限于 PD-L1 表达阳性的患者，因为 ITT 人群在帕博利珠单抗治疗后死亡风险也能降低 45%；「我觉得国内食管鳞癌的病人若有机会都不要放弃免疫治疗，因为这是转移性患者唯一能够长期存活的机会。」
免疫联合一线治疗前景可期
KEYNOTE-181 中国人群的研究结果显示，免疫单药的 ORR 在 20% 左右，在 PD-L1 表达阳性的患者也仅有 24%。免疫联合化疗方案已经成为非小细胞肺癌一线治疗的标准方案，无论 PD-L1 表达情况，无论是鳞癌还是非鳞癌。免疫联合化疗能否在食管癌治疗也有应用空间？
据曹国春教授介绍，当前有多个 PD-1 联合化疗的 III 期临床研究已在国内开展之中，其中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗复发转移性食管癌患者（鳞癌、腺癌和胃食管结合部腺癌）的 III 期临床研究 KEYNOTE-590 的中国扩展研究已在国内 20 个中心启动，并于 2019 年 6 月完成所有受试者的入组。「我国 95% 的食管癌是食管鳞癌，而免疫治疗鳞癌的效果比腺癌更好；希望一线治疗中国食管癌的研究结果比二线治疗的结果能带来更有震撼力结果，这很有可能。」
食管癌患者因为进食受限，多数营养不良，所以，整体的身体壮况都不是很好；多数患者的 PS 评分大多都在 1 分以上，因此，不少患者会拒绝化疗或无法耐受化疗。曹国春教授认为，基于免疫治疗的「无化疗」联合治疗方案未来也有一定的前景。「我们医院正在开展单中心的单臂试验，评估 PD-1 单抗联合抗血管生成靶向药物一线治疗食管癌的方案。」据悉，《2019 年 CSCO 食管癌诊疗指南》推荐多靶点抗肿瘤小分子靶向药物作为二线及后线方案治疗转移性食管鳞癌 [6]。
术后辅助治疗是一片空白
虽然基于术前化疗或放化疗后的食管癌手术治疗能带来近 50% 的五年生存率，但仍有 50% 的患者在术后会复发 [6]。
然而曹国春教授认为，当前食管癌术后辅助治疗仍是巨大空白。「目前各个指南、规范虽然都不一致，但是对于术后淋巴结阳性的患者，或者是没有达到 R0 切除的患者，都推荐做术后化疗，放化疗，或者是单纯的放疗，或者是四个周期左右的化疗」，曹国春教授指出，「但是目前还没有很强的循证医学证据证明这些辅助治疗可以带来 OS 的改善。」
免疫治疗作为放化疗后的维持治疗在 III 期不可切除的非小细胞肺癌治疗领域，已经显示能带来显著的疗效和长期生存获益。「我们对于免疫治疗在食管癌术后辅助或维持治疗的潜力也充满了期待，但是当前仍处于临床研究阶段，在这方面的临床实践尚有待循证医学证据的支持」，曹国春教授提醒，「另外，辅助治疗还要充分考虑到免疫相关不良反应。」
食管癌免疫治疗更需关注 AE
KEYNOTE-181 研究入组了 355 例亚洲患者，其中 123 例是中国患者 (多为鳞癌），随机分配至帕博利珠单抗组（n = 62，食管鳞癌，60 例）和化疗组（n = 61，食管鳞癌，59 例）。K 药组的与治疗相关的不良反应（TRAE）发生率低于化疗，3-5 级不良反应的发生率更是仅有化疗组的一半，分别为 21.0% 和 42.4%[4]。
表二、帕博利珠单抗治疗（中位随访 15.1 个月）中国食管癌的 3-5 级 TRAE 发生率仅有 化疗组（中位随访 14.7 个月）的一半
主要的 TRAE 为甲状腺功能减退，肝功能 ALT 和 AST 指标升高，便秘，恶心，肺炎，皮疹。
表三、帕博利珠单抗单药治疗中国食管癌患者的主要 TRAEs
曹国春教授指出，虽然帕博利珠单抗治疗食管癌总体安全，TRAE 低于化疗，而且帕博利珠单抗治疗恶黑和非小细胞肺癌的 5 年随访研究结果也显示总体安全，不良反应都在已知的范围内，但是不同的 PD-1 单抗有不同的 TRAE 谱，不能粗暴划等号；在临床上尤其是对于一些严重的免疫相关不良反应（irAE）也不能掉以轻心，尤其是对于食管癌术后患者。
「有些 irAE，比如心肌炎，虽然发生率低于 1%， 但是一旦发生死亡率接近 70%，所以必须重视并需要及时跟踪了解」，曹国春教授补充道，「另外，有些 PD-1 具有独特的不良反应，如毛细血管增生症，在长期使用 PD-1 后是否仍然局限在表皮粘膜仍有待观察......术后患者虽然复发概率不低，但仍可以存活一段时间，而如果发生严重 irAE 而没有及时处理，那就不好交代了。」
图二、PD-1 单抗卡瑞利珠单药治疗食管癌的 RCCEP（反应性毛细血管增生）的发生率高达 79.6%[7]
食管癌本身是一个供血较差的组织，肿瘤可引起组织的坏死，在肿块退缩时易引起出血、穿孔等情况，因此在治疗过程中需要筛选合适的患者，注意食管出血、穿孔等情况的发生。
自 2018 年 6 月国内首个 PD-1 获批至今的短短不到 24 个月，当前已有 6 个 PD-1 和 2 个 PD-L1 免疫检查点抑制剂在国内获批，治疗恶性黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，头颈部鳞癌、胃癌、肝细胞癌以及小细胞肺癌这七种不同的恶性肿瘤；不同 PD-1 的价格也有高低不等。「肿瘤免疫治疗在国内的发展非常迅速，但免疫治疗一定要规范；在没有适应证获批前，我们要依据高级别循证医学证据，或国内外权威指南推荐来指导临床实践」，曹国春教授强调，「因为这关系到患者的生命。」
编者按：在美国 NCCN 于 2020 年 3 月 18 日发布的本年度第一版食管和食管胃交界部临床实践指南中，帕博利珠单抗是唯一被推荐的首选的用于二线及后线治疗的免疫检查点抑制剂。
参考文献
1. 中华肿瘤杂志 2019 年 1 月第 41 卷第 1 期 Chin J Oncol， January 2019， Vol.41， No.1
2. 中国食管癌诊疗规范（2018 年版）
3.et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study
4.Chen J et al.,, Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO
5.Shen L et al., 帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期/转移性食管腺癌或鳞状细胞癌: KEYNOTE-181 亚洲亚组分析, 口头报告， 2019 CSCO, 9 月 18 日-9 月 22 日
6.《2019 年 CSCO 食管癌诊疗指南》
7.Huang J et al., Phase 3 study of camrelizumab vs chemotherapy for locally advanced/metastatic esophageal cancer: The ESCORT Study, Oral Presentation, the 15th OESO World Conference for Esophaeal Diseases, Nov. 7-9th, 2019
