研究要点
- 对B细胞恶性肿瘤的患者（包括滤泡型淋巴瘤）而言，嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗是主要的治疗手段，可以延长治疗失败的出现时间并延长患者的总体生存期；
- 利妥昔单抗皮下给药的药物代谢动力学特征如不劣于静脉给药的话，皮下给药不仅便捷，也能降低医疗费用；
- 利妥昔单抗的皮下给药治疗方式的药代动力学特征不低于静脉给药，并且也不会出现新的不良反应事件。
对滤泡型淋巴瘤患者而言，静脉应用利妥昔单抗治疗是主流的治疗措施。如果皮下注射利妥昔单抗所能达到的血清利妥昔单抗浓度与静滴给药一致的话，那么或许能改善用药的便捷性，以及在不减低药物临床作用的基础上节省医疗资源。
在本文中，来自于英国肿瘤研究中心的Andrew Davies等为了评估在滤泡型淋巴瘤患者中，与标准静脉应用利妥昔单抗相比，3周每疗程的固定剂量的利妥昔单抗皮下注射的疗效优劣而设计了相关研究，并将其研究结果发表在Lancet Oncol 2月的在线期刊上。
本研究为随机、开放式标签、3期临床研究，研究分两个阶段进行，研究者所纳入的受试者为既往未经治疗的、分级1-3a、CD20阳性的滤泡型淋巴瘤患者，他们来自于23个国家的67个研究分中心。在第一阶段，研究者将患者按照1:1到的比例随机分为两组，采用Pocock和Simon算法进行随机化分组，一组受试者接受静脉利妥昔单抗治疗（375mg/m2），另一组受试者接受固定剂量利妥昔单抗皮下注射治疗(1400mg)。
研究者根据受试者所接受的诱导化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松或环磷酰胺、长春新碱和强的松）、滤泡型淋巴瘤国际预后指数评分和地区对受试者进行分层。
在进行随机化分组之后，患者在第一个疗程中接受一次诱导剂量的静脉利妥昔单抗治疗，然后进入各自的治疗计划开始第2-8疗程的治疗。在诱导化疗后出现完全缓解或部分缓解的患者继续静脉或皮下利妥昔单抗治疗作为维持治疗，每8周一次。
本研究的主要终点事件的分析方法为按方案分析，时间点为在第7个疗程完成之后（第8个疗程开始之前）所观察到的组间利妥昔单抗血清谷浓度比例。目前本研究第二阶段的随访工作正在进行之中，入组已经完成。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT01200758。
在2010年2月4日至2011年10月21日期间，研究者共纳入了127名患者。其中静脉利妥昔单抗组有64人，皮下注射组为63人，在静脉注射组的64名患者中， 48人（75%）的数据可用于药物代谢动力学评价，而在皮下注射组的63名患者中， 54人（86%）的数据可用于药物代谢动力学评价。在静脉给药组的血清谷浓度的集合均数为83.13μg/mL，在皮下给药组中为134.58μg/mL，比值为1.62，提示皮下利妥昔单抗给药所能达到的药物血清谷浓度不劣于静脉给药组。
在安全性评价方面，静脉给药组中的65人中有57人（88%）出现不良反应事件，其中30例（46%）为大于等于3级的不良反应事件，而在皮下给药组的62人中有57人（92%）出现不良反应事件，其中29例（47%）为大于等于3级的不良反应事件。
同时发生于两组的最常见的3级或以上的不良反应事件为中性粒细胞减少，静脉给药组为14人（22%），皮下给药组为16人（26%）。与治疗相关的最常见的1-2级不良反应事件在静脉给药组为21人（32%），在皮下给药组为31人（50%）。
本研究结果指出，第一阶段的研究数据提示利妥昔单抗的皮下给药治疗方式的药代动力学特征不低于静脉给药，并且也不会出现新的不良反应事件。第二阶段的研究结果将进一步提供利妥昔单抗皮下给药的有效性和安全性的相关数据。
研究背景
对B细胞恶性肿瘤的患者（包括滤泡型淋巴瘤）而言，嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗是主要的治疗手段。在滤泡型淋巴瘤患者中，当利妥昔单抗作为一线治疗方案和化疗联合应用时，可以延长至治疗失败的时间和延长患者的总体生存期。在一线诱导治疗后进一步应用利妥昔单抗作为维持治疗手段可以进一步改善原发性滤泡性淋巴瘤患者的无进展生存期。
标准的利妥昔单抗静脉给药方式为持续1.5至6小时的静脉滴注，这种治疗方式对患者而言并不便利，同时对医疗资源也是一种负担。皮下给药能简化给药方式，增加便利性，既往研究已经评估了利妥昔单抗、veltuzumab、曲妥珠单抗和阿伦珠单抗在不同肿瘤中的治疗效果。皮下给药的治疗方式也能降低与给药方式相关的严重反应的发生率，同时降低给药过程中的相关费用。
建立皮下注射的给药方式所遇到的阻碍在于注射的药物剂量超过了患者所能耐受的剂量。因此，通过皮下给药的利妥昔单抗制剂所设计的给药方式为在5-6分钟内以固定的剂量给予。皮下给药的利妥昔单抗浓度为120mg/mL，而静脉给药的利妥昔单抗浓度则为10mg/mL，并且是与重组人透明质酸酶（rHuPH20）共同制成。rHuPH20能短暂地降解注射部位间质中的透明质酸，从而增加药物进入循环内的药物的量。
为了确定皮下注射利妥昔单抗的有效性和安全性，基于药物代谢动力学的临床研究应该被用于建立静脉用药和皮下用药的药物代谢动力学终点的非劣效性标准。血清利妥昔单抗的谷浓度和曲线下面积与临床有效性相关，而药物的最大浓度与药物的临床有效性并不相关。
在皮下用药之后的血清谷浓度水平至少需要和静脉用药后药物的血浓度水平持平，这样才能确保在治疗的靶部位达到有效的药物浓度，才能谈得上保持相同的临床有效性。通过揭示静脉用药剂量和用药间隔，以及排除了在一名非霍奇金淋巴瘤患者中利妥昔单抗的抗淋巴活性减低（将滤泡型淋巴瘤作为示例疾病），该结果可被用于其他非霍奇金淋巴瘤患者中。
另一个相似的研究是由欧盟委员会所批准的在HER2阳性的乳腺癌患者中皮下注射曲妥珠单抗治疗。
虽然在应用细胞毒性药物治疗时需要根据体表面积或体重调整药物治疗的剂量，但是对于诸如利妥昔单抗之类的抗体由于一般具有较宽的治疗窗，固定剂量的治疗也具有一定优势，包括避免剂量误差、降低产品成本和单剂量储存成本。针对静脉应用单克隆抗体（包括利妥昔单抗）治疗的研究提示即使根据患者的体型给药，患者间的治疗剂量的变异也不会显著增加。
SparkThera研究(NCT00930514)是一个二阶段研究，研究在既往没有接受过治疗的或复发的滤泡型淋巴瘤患者中进行，治疗方案为应用固定剂量的利妥昔单抗皮下注射（1400mg）研究结果提示血清谷浓度能够达到在采用标准静脉给药的维持浓度上(375 mg/m2)。此外，这两种给药方式的安全性特征并无差别，但是在与给药途径相关的反应上具有差异，如经皮下给药者易出现注射处红斑。
然而，绝大多数的反应具有局部、轻型和可逆的特点，这些事件的发生也在研究者的预期之中。
在SABRINA研究中选择在SparkThera研究中所确定的以1400mg利妥昔单抗的固定剂量皮下给药方式。本3期研究的目的在于评估采用固定剂量的利妥昔单抗皮下给药（1400mg）所能达到的药物代谢动力学特征是否不劣于静脉给药（375mg/m2）方式（每3周进行一次治疗），以确定皮下给药的治疗方式是否会降低利妥昔单抗的抗淋巴细胞的活性。
SABRINA研究进行的时机是在进行过一线诱导免疫化疗之后，以及在滤泡型淋巴瘤的维持期。本文的结果是该研究第一阶段的结果，主要评估的是药物代谢特征、安全性和对治疗的反应率。第二阶段的研究结果将会进一步提供有关于治疗安全性和有效性的相关信息。
