黑色素瘤是一种恶性程度极高的实体肿瘤，易早期发生转移，晚期患者预后极差。近年来，恶性黑色素瘤的发病率和死亡率日益增加并呈年轻化趋势 [1]。我国的黑色素瘤占所有恶性肿瘤的 1%～3%，但发病率逐年增长，死亡病例与新发病例的比例明显高于全球平均水平。
近日，在 2020 年首个肿瘤高峰论坛（ 「大默无限」MSD 肿瘤高峰论坛）上，中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家张晓实教授回顾了恶性黑色素瘤免疫治疗在国内外的最新进展，并在感慨免疫治疗在这个「小瘤种」爆发出的惊人能量的同时，也对在国内治愈这种一度被认为无法治疗的恶性肿瘤报以了巨大的期望。
一马当先 引领免疫
自 1840 年 Samuel Cooper 将晚期黑色素瘤称为「不能治疗的」疾病，时间已经过去了 200 多年。两个多世纪的摸索中，除了化疗药物达卡巴嗪几乎没有任何有效对付这一顽症的武器，晚期黑色素瘤的治疗裹步不前 [2]。
但是从 2011 年以来黑色素瘤的治疗发生了翻天覆地的变化，相继有小分子靶向药物、免疫治疗药物等相继通过 FDA 批准。黑色素瘤领域最早启动免疫治疗临床研究，国内外研究成果颇多，黑色素瘤摇身一变，成为了免疫治疗的「先行军」。
KEYNOTE-001 是帕博利珠单抗治疗包括恶黑和晚期肺癌在内的多个恶性肿瘤的注册临床研究，也是帕博利珠单抗最早的一个临床研究。2018 年 ASCO 上公布了帕博利珠单抗治疗恶黑的 5 年随访数据。结果显示，在经治和初治晚期黑色素瘤患者中，帕博利珠单抗治疗的 5 年 OS 率为 34%，其中初治患者 5 年 OS 率达到 41%，其中 1/4 患者达到 CR[3]。
KEYNOTE-001 五年随访的总体人群和初治人群的 OS 数据结果
该研究是目前帕博利珠单抗治疗肿瘤随访时间最长的，确认了帕博利珠单抗用于晚期黑色素瘤治疗不仅持久有效而且十分安全 [4]。相较于 2019 年 ASCO 公布的该研究中晚期肺癌的数据（初治和经治患者的 5 年 OS 率预估分别达到 23.2% 和 15.5%[5]），帕博利珠单抗在黑色素瘤领域显示了其更优的疗效。对此，张晓实教授说道，黑色素瘤既往基本上没有有效的治疗方法，传统意义上的化疗、放疗有效率非常低，化疗单药总体有效率小于 5%。 KEYNOTE-001 的随访数据让我们都很吃惊，我相信未来，晚期黑色素瘤完全率先成为可「治愈」的恶性肿瘤。
在 2019 年 ASCO 同期公布的 KEYNOTE-006 研究结果再次让黑色素瘤的免疫治疗成为「第一」。KEYNOTE-006 研究结果显示，当未经伊匹木单抗（ ipilimumab）治疗的晚期黑色素瘤患者服用 帕博利珠单抗持续治疗 2 年后停药观察，观察的时间达 4 年，其有效率能达到 40%～60%，绝大多数的患者在观察过程当中没有进展，而且即使出现进展再次使用也还是有效。黑色素瘤也是目前唯一能得出 PD-1 抑制剂治疗停药后随访 4 年结果的疾病 [6]。
KEYNOTE-006 五年随访的 OS & PFS 数据结果
肿瘤免疫治疗最早应用的领域即为恶性黑色素瘤，帕博利珠单抗是美国 FDA 以及中国批准的第一个用于恶性黑色素瘤治疗的 PD-1 单抗，并先后获批恶性黑色素瘤治疗的二线及一线治疗适应证。黑色素瘤的免疫辅助治疗再次扩大了免疫治疗「帝国」的版图，推动其临床应用再次前移，并让黑色素瘤的免疫治疗成为当之无愧的「先行军」。
它的下个目标会是什么？ 中国在恶黑的免疫治疗领域能否实现「弯道超车」？
中国特色 中国实践 中国声音
与欧美国家患者病灶集中于皮肤表面不同，中国恶性黑色素瘤患者 60% 以上发病位置集中于掌指、足底或甲下。肢端型黑色素瘤更容易出现移行转移及淋巴结转移。粘膜型黑色素瘤更容易出现内脏转移，特别是肝转移，发病率高且非常棘手。中国晚期黑色素瘤患者一直处于不利境地。化疗药物只有达卡巴嗪，并且有效率仅为 3.8%。
因此，中国和欧美黑色素瘤存在巨大差异，我国黑色素瘤患者从国际上突破性药物研发进展中的获益就有限；如何能寻找到符合中国患者特点的治疗方案尤为关键。
帕博利珠单抗在国内获批，是基于一项针对中国患者的多中心、非对照、Ib 期临床研究 KEYNOTE-151。该研究纳入了 103 例帕博利珠单抗二线治疗中国晚期或转移性黑色素瘤患者，用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。
表 1 KEYNOTE-151 患者反应情况汇总表 [7]
从研究可以看到，帕博利珠单抗用于我国经治晚期黑色素瘤患者的疗效数据与西方人群相互印证，二线治疗有效率在 20%～30% 左右，肢端型和黏膜型免疫治疗效果略差，但有效率优于化疗[3]。
中国数据的纳入为中国黑色素瘤患者带来了更强的信心，在治疗手段及理念上，中国专家也在不断探索，并在 PD-1 单抗和阿昔替尼联合治疗粘膜型黑色素瘤的研究和临床实践上获得突破性进展 [8]。
治疗重心前移 治愈前景可期
PD-1 单抗在晚期恶性黑色素瘤治疗上显示了极大的威力，并已改变该治疗领域的临床实践。 但免疫治疗越早开始，效果越好。免疫治疗用于黑色素瘤的辅助或新辅助治疗能否进一步提升治愈黑色素瘤的概率？
2018 年４月在美国 AACR 年会公布的 PD-1 抗体帕博利珠单抗辅助治疗 III 期皮肤黑色素瘤的 KEYNOTE-054 临床研究结果显示，PD-1 单抗辅助治疗可降低 43% 的术后复发风险[9]。
KEYNOTE-054 研究的主要数据结果
基于 KEYNOTE-054 研究的优异结果，日本厚生省和美国 FDA 分别于 2018 年 12 月和 2019 年 2 月批准帕博利珠单抗用于恶性黑色素瘤的辅助治疗。
张晓实教授指出， 高危黑色素瘤的辅助治疗近 5 年进展迅速，免疫或靶向辅助治疗均能使高危患者获益，但仍有部分患者无法从辅助治疗中获益，如何进一步提高辅助免疫治疗的疗效是临床医生面临的重要问题。
随着新辅助治疗越来越引起大家的关注，为了更好地整合数据，美国、澳洲的多家中心牵头成立了国际新辅助黑色素瘤协会（INMC）。2019 年 ASCO 大会报告了 INMC 的汇总分析——黑色素瘤新辅助治疗的病理缓解率和生存结果 [10]。
该研究汇总了 6 项抗 PD-1 单抗或 BRAF/MEK 靶向治疗用于黑色素瘤新辅助治疗的研究结果。新辅助治疗方案包括纳武利尤单抗（单药或联合 ipilimumab）、帕博利珠单抗或达拉菲尼（dabrafenib）＋曲美替尼（trametinib）。
研究共纳入 184 例临床Ⅲ期黑色素瘤患者（133 例免疫治疗，51 例靶向治疗），结果显示， 38% 接受免疫治疗的患者获得 pCR, 略逊于靶向治疗的 47% 的比例；但是与靶向治疗相比，免疫治疗可以改善 12 个月 RFS 率 （83% 对 65%，P＜0.001）；而且接受免疫治疗后复发的患者人数明显少于接受靶向治疗的人数，比例分别为 14%（18 例）和 51%（26 例）。
对比该研究中靶向治疗和免疫治疗的 RFS 可以发现， 即使是未达 pCR 的患者，新辅助免疫治疗也显著优于新辅助靶向治疗。
「由经免疫治疗后患者可达到 CR 的发展趋势设想，我们应将治疗思路提前，不要等到肿瘤发生转移后再进行免疫治疗。从目前小样本临床试验来看，新辅助治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌领域都取得了较好的结果」，张晓实教授这样认为。
在过去十年，免疫治疗在黑色素瘤这个曾经「名不见经传」的小瘤种上一路向前，引领着实体瘤的免疫治疗向前发展。 未来，黑色素瘤的免疫治疗能否为我们带来更大的惊喜，比如早期使用后，让患者无需手术，或使肿瘤降期，让不可切除的恶黑成为可切除？ 能否为中国的肢端和粘膜型患者带来长期生存甚至治愈？ 这些都值得期待，但仍需拭目以待。
参考文献
[1] 任宇, 刘宝瑞, 邹征云. 晚期恶性黑色素瘤的靶向及免疫治疗研究进展 [J] 现代肿瘤医学,2018,26(12) :1970-1974
[2] 郭军. 2009 年黑色素瘤研究及治疗进展 [J]. 中国处方药,2010,01(94）：44-46.
[3]Garon E et al., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study, Journal of Clinical Oncology, 2018.6.2
[4] Omid H, Caroline R, Adil D, et al.5-year survival outcomes in patients (pts) with advanced melanoma treated with pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-001[J]. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9516).
[5]Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. Published at jco.org on June 2, 2019
[6] Robert C, Ribas A, Schachter J，et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-yearresults from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019 Jul 22. pii: S1470-2045(19)30388-2. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30388-2.
[7] ESMO 2018. Abstract Number: 1257P: KEYNOTE-151: A phase Ib study of second-line pembrolizumab for Chinese patients (pts) with advanced or metastatic melanoma.
[8] Axitinib in Combination With Toripalimab, a HumanizedImmunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in PatientsWith Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial[J].JCO2019.
[9]N Engl J Med 2018;378:1789-801.
[10] https://meetings.asco.org/am/program
