中山大学肿瘤医院胸科 华南肿瘤学国家重点实验室
王思愚 叶 雄 张彬彬 杨 桦
王思愚 教授
PPT之一
PPT之二
局部晚期非小细胞肺癌是指限于胸部而无临床或者病理远处转移的IIIA期和IIIB期的非小细胞癌，包括了TNM 分期中的N2、部分N3(指对侧纵隔淋巴结转移)和T4，占非小细胞肺癌的31%~44%。局部晚期非小细胞肺癌患者经过综合治疗后，面临着三种潜在的危险：局部复发、脑外器官转移、脑转移。局部晚期非小细胞肺癌经积极的综合治疗后(包括手术和化疗)可以取得较为理想的局部控制率，达到了50%以上。然而，其5 年生存率却没有得到相应的提高，仅为15%左右。相对高的脑转移风险成为了影响这部分患者预后的关键因素。如何防止脑转移的发生，越来越受到学术界的重视。预防性脑放射已经证实能够降低完全缓解的小细胞肺癌患者的脑转移发生率，提高其生存率。鉴于预防性脑放射在小细胞肺癌中的效果，能否把预防性脑放射应用于局部晚期非小细胞肺癌的综合治疗是值得研究的。
一、 局部晚期非小细胞肺癌的脑转移的高危因素
局部晚期非小细胞肺癌最积极的治疗方案为手术＋术后放化疗或术前放化疗。这种治疗方案能使术后的局部控制率达到50%以上[1]，其中位生存期为15~25 个月，两年生存率为37%~66%[2]。但是，局部晚期非小细胞肺癌脑转移的发生率高达21%~54%，首发脑转移的发生率为15%~30%[2]。一旦出现脑转移，其治疗手段便十分有限，预后极差。其自然中位生存期仅1 个月左右，全脑放射＋激素治疗能延长中位生存期至3~6个月，全脑放射＋手术切除或局部放射能有更好效果[1]。
许多学者已致力于找出非小细胞肺癌脑转移的高危因素，以便能对高危患者采取更为积极的预防措施。(表1)RTOG 的一份报告[3]指出，化疗能显著降低脑外复发转移的风险，但不能降低脑转移的风险，事实上，由于生存期的延长，脑转移的风险是提高的。M.Stuschke 也指出，越高的局部控制率和脑外转移控制率，脑转移发生率越高，这与化疗药物不能有效进入颅内有关[1]。Andre对267 例局部晚期非小细胞肺癌患者作了回顾性分析，指出手术＋术前化疗虽然降低了脑外器官转移与局部复发，但对生存期的延长不明显，原因是术前化疗增加了脑转移的发生率，使到术前化疗＋手术对患者的潜在受益被脑转移的高风险所抵消[4]。这与我们既往报道的术后化疗未能减少脑转移的发生率，但推迟了脑转移的时间[5]相吻合。
Mamon的报告还指出经治疗后如果能使N 分期降至0 期，则脑转移的发生率明显降低；化疗方案中含有紫衫醇类药物的，脑转移率比不含紫衫醇类药物的低；T分期并不影响脑转移。Keith认为女性患者脑转移率较高与其有较长的生存期有关；而血清乳酸脱氢酶含量升高常常预示着肿瘤的进展，其脑转移率高与生存期无关。
最近Allen M Chen在[10]Cancer杂志上报道了经新辅助化疗或化放疗取得病理性完全缓解的局部晚期非小细胞肺癌患者，其脑转移的发生率和模式。该研究总共211 名III 期NSCLC 患者接受术前新辅助治疗，其中51 名被证实达到pCR，新辅助治疗方案包括了化疗(29 人)或化放疗(22 人)。组织学检测，45%为腺癌，41%为鳞癌，14%为大细胞癌，没有患者接受预防性全脑放射治疗(PCI)。结果表明第1、3、5年的OS分别为82%、63%和42%，最常见的早期复发灶是脑部。22名患者(43%)的最初失败模式是发生脑转移，占所有孤立性复发转移的71%。最后，28 名患者(55%)在其治疗过程中出现了脑转移。鳞癌和非鳞癌患者的5 年无脑转移生存率分别为57%和43%，P=0.02。孤立性和非孤立性复发患者，其发生脑转移后的中位生存时间分别是10个月和5个月。可见局部晚期非小细胞肺癌患者，在多学科综合治疗取得pCR后，其发生继发脑转移的风险极高。
持续有报道显示新辅助治疗获得pCR的局部晚期NSCLC患者的预后改善，随着NSCLC局部区域控制率和生存率的提高，脑转移将越来越常见。Tang 等的研究也显示治疗后完全缓解的患者比起无缓解者发生脑部复发转移的几率更高。由于血脑屏障对细胞毒化疗药物的阻拦，预防和治疗脑部转移已经成为了一个越来越重要的课题。Cox 等回顾了4 个前瞻性的RTOG 试验，得出的结论是化放疗联合显著增加了局部进展期NSCLC患者脑转移的风险。
王思愚等[11]回顾性分析223 例在我院行外科手术的III期非小细胞肺癌患者，全组病例中位生存数28个月，1、2、3 年生存率分别为84.3%、56.9%、44.8%。全组病例脑转移发生率为38.1%(85/223)，其中单区域淋巴结转移第1、2、3 年脑转移的发生率为6.8%、12.8%、16.6%，多个区域淋巴转移则高达31.1%、55.5%、61.1%(P=0.000)。淋巴结的阳性数小于4 个、4 到6 个与大于6 个三者之间也存在显著性差异(P=0.000)。鳞癌患者第1、2、3 年脑转移的发生率为10.1%、21.7%、24.6%，而非鳞癌患者为19.5%、33.8%、39.0%(P=0.013)。从而得出非鳞癌、纵隔多区域淋巴结转移、纵隔多个淋巴结转移为局部晚期非小细胞肺癌术后脑转移高危因素，并建立了脑转移的高危数学模型：logit(P)=8.215~0.903*阳性数-0.872*手术性质-0.714*病理类型-1.893*转移程度-0.948*病理分期-1.034*术后化疗。P≥0.44 为脑转移高危人群，敏感度为80%，特异度为77%。
纵隔淋巴结转移是影响肺癌预后的重要因素。A.Bajard [6]、Mamon [7]、L.Ceresoli [8]都把纵隔淋巴结转移作为脑转移的高危因素。然而，纵隔淋巴结的范围十分广泛，从最上纵隔组到下肺韧带组共9组，跨越了整个胸腔。而且，淋巴结的阳性个数不同显然也会影响到预后。所以，仅凭是否纵隔淋巴结的转移进行评估是不够的。我们根据肺癌纵隔淋巴结分布图，将纵隔淋巴结分为上区、主动脉区和下区。得出的结果显示：单区域的淋巴结转移，无论在脑转移的发生率还是在3年的生存率上都要明显低于多个区域淋巴结转移(P值分别为0.000和0.004)，而且淋巴结转移数目也决定脑转移发生率的高低(P＝0.000)。
二、 预防性脑放射(PCI)
PCI已经成为了小细胞肺癌的常规治疗手段之一。最近一份meta 分析[12]指出：局限期小细胞肺癌化疗后完全缓解，则PCI能明显降低其脑转移发生率，提高其3 年生存率5.4%。在非小细胞肺癌患者身上使用PCI始于上世纪80 年代，早期的研究表明：PCI能降低非小细胞肺癌脑转移发生率，但不能延长其生存期(表2)。Andre[4]认为：之所以不能延长生存期，是由于早期治疗中局部复发与脑外转移没有得到很好的控制。而这个问题在现今的治疗模式下已经得到较好的解决。
至今为止全世界有3 个针对PCI用于非小细胞肺癌的随机临床试验(表2)，结果显示：PCI能降低非小细胞肺癌患者脑转移发生率50%以上，但不能延长患者生存期。上世纪八十年代RTOG 组织的试验中，患者的原始治疗未包括化疗，中位生存期仅8 个月，许多患者在发生脑转移之前就已经死亡。低效的局部治疗与缺乏系统治疗导致了局部复发与脑外器官转移。Russell[14]也认为：没能有效的控制局部和脑外器官疾病的进展，PCI没能对生存期产生影响并不奇怪。Umsawasdi[15]的研究中，PCI组脑转移发生率明显降低，发生脑转移的间隔延长，中位生存期两组间没有显著差异。另外两个二期临床试验中，脑转移的发生率均明显降低。
尽管3 个关于PCI用于局部进展NSCLC的随机临床试验没有显示出生存获益，但是放射还是显著降低了脑转移的发生率。但是，这些研究结论也由于入选病人的异质性和按照预后变量的分层不平衡性而饱受批评。同时由于局部治疗失败或颅外疾病进展的程度的未知，也掩盖了PCI 所带来的可能益处。并且，当时的局部治疗方法也与现在的多学科综合治疗差别极大，仅有一小部分将手术治疗囊括在局部治疗中。举例来说，绝大多数参与到Veter Administration 和RTOG 的患者被认为是不可切除的，仅做了局部放射治疗，导致一些颅外疾病进展所致死亡掩盖了PCI 所带来的明显益处。SWOG[16]最近的一项前瞻性研究发现39%的局部进展期NSCLC全脑转移发生在开始治疗的6 个月后。
另外的一些研究也显示了PCI 可使颅外疾病控制的局部进展期NSCLC 患者获益。Stuschke[1]的比较了新辅助化疗序贯放化疗和手术后47 例接受PCI 和28 例没有接受PCI 的患者，发现在随访的第4年，PCI显著降低了脑转移作为首发转移灶的几率，从30%降至8%，且总的脑转移率也从54%降至13%。值得注意的，在新辅助化疗获得完全或部分缓解的患者中，PCI 降低了50%的死亡率，这揭示了对治疗达缓解的病人都能从PCI 中最大程度的获益。以上和目前研究的不足之处在于，缺乏神经系统症状的患者在其诊断和随访的过程中没有常规开展头部扫描，并且，大多数患者都是用CT来进行头部影象学检查，这种手段在发现早期脑转移中不如MRI敏感。
