卵巢癌发病率居女性恶性生殖系统肿瘤第三位，致死率却长期高居榜首，堪称「最凶妇癌」。卵巢癌发病隐匿，目前仍缺乏有效的筛查和早期诊断措施，约 70% 的卵巢癌患者在确诊时已属晚期， 5 年生存率仅约 30%，且治疗后容易复发 1。目前，晚期卵巢癌主要的治疗方案为最大程度的肿瘤减灭术，然后进行 6～8 个疗程的含铂方案辅助化疗 2，寻找延缓卵巢癌患者复发的新治疗方案迫在眉睫。
近日，在 2020 年首个肿瘤高峰论坛 (「大默无限」第一届默沙东肿瘤高峰论坛) 上， 复旦大学附属肿瘤医院妇科肿瘤主任、妇科肿瘤多学科综合诊治团队首席专家吴小华教授分享了卵巢癌诊疗全程管理的上海经验，他表示，通过 PARP 抑制剂的维持治疗可以降低复发率，让卵巢癌逐渐成为可全程管控的慢性病。
PARP 抑制剂在晚期卵巢癌的维持治疗中大显身手
近年来，在卵巢癌治疗方面，维持治疗已有了一级循证医学证据，成为卵巢癌治疗的一种重要方式。卵巢癌的维持治疗是指在完成充分减瘤手术和化疗周期数，而且肿瘤得到最大程度缓解后，通过清除残留或缓慢死亡的肿瘤细胞等机制延长缓解时间，推迟复发。
随着 PARP 抑制剂奥拉帕利的临床研究开展，SOLO2、SOLO1 等众多里程碑研究结果一一公布，PARP 抑制剂逐渐将卵巢癌维持治疗向前推进，高效低毒的维持治疗成为临床和学界关注的热点话题。
2017 年 3 月，美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布了大型临床Ⅲ期 SOLO-2 研究数据 3。结果证实无论是在研究者评估还是独立中心盲法评估（BICR）评估中，接受奥拉帕利进行维持治疗组的卵巢癌患者无进展生存期（PFS）均得到显著改善。同时，关键次要终点为至首次后续治疗或死亡时间（TFST）至二次进展时间（PFS 2）和至二次后续治疗或死亡时间（TSST）结果进一步支持了 PFS 的获益，为卵巢癌的临床诊疗提供了新的治疗手段与循证证据。
其中，研究者评估的中位 PFS（图 1）延长至 19.1 个月（安慰剂组 5.5 个月），BICR 中位 PFS（图 2）更达到 30.2 个月（安慰剂组 5.5 个月）。总生存数据目前尚未获得。
图 1. SOLO-2 研究中研究者评估的 PFS 生存曲线
图 2. SOLO-2 研究中 BICR 评估 PFS 的生存曲线
SOLO-2 研究为第一项用于探究奥拉帕利维持治疗铂类敏感复发性卵巢癌且有 BRCA 1/2 突变患者疗效与安全性的国际多中心大型Ⅲ期临床研究，全面证实了奥拉帕利在卵巢癌化疗后维持治疗的优势和必要性。
此外，基于 SOLO-1 研究，美国 FDA 又批准奥拉帕利用于携带 BRCA 致病突变的新诊断卵巢癌患者的一线维持治疗 4。吴小华教授表示，维持治疗可能会改变卵巢癌的治疗策略， 因为不同于以往患者一线化疗后的「等待复发」，现在可以使用 PARP 抑制剂进行维持治疗。
除奥拉帕利外，卢卡帕利和尼拉帕利也都有相关研究支持其应用，目前美国 FDA 批准 3 种 PARP 抑制剂都可作为铂类敏感复发卵巢癌的维持治疗。
PARP 抑制剂带来后线「无化疗」
虽然当前卵巢癌的治疗已进入靶向治疗时代，但卵巢癌治疗仍离不开化疗。目前治疗铂敏感复发卵巢癌的策略是再次减瘤术、铂联合化疗+/-贝伐珠单抗以及随后的 PARP 抑制剂维持治疗。
但是具有高毒性的化疗却是一把「双刃剑」。比如，铂敏感复发卵巢癌的常用化疗方案为紫杉类加铂类，紫杉类除了血液学毒性以外，还有一个特殊的毒性就是周围神经毒性，给患者带来了很多困扰。化疗方案的高毒性对于推动卵巢癌转变为慢性病可能是一个巨大的障碍。
2019 年 ASCO 大会上公布的 AVANOVA 2 研究 5 让我们看到了铂敏感复发卵巢癌「去化疗」治疗的可能。该研究是第一个将两种用于复发卵巢癌维持治疗的靶向药物进行无化疗联合治疗以评价其疗效的对照试验，其结果显示联合治疗对铂敏感复发卵巢癌患者的获益，而且无论患者的 HRD 状态以及无化疗间期如何。BRCA 野生型患者从联合治疗中获益更为明显。但该研究为Ⅱ期临床研究，样本量有限，而且遗憾的是没有与含铂化疗进行对照。
而同在 2019 年 ASCO 大会上公布的 SOLO-3 研究则评估了奥拉帕利对比非铂类单药用于 BRCA 突变的铂敏感复发卵巢癌的疗效 6。结果显示，奥拉帕利组相对无铂化疗单药组 ORR 从 51% 提高到 72%，PFS 由 9.2 个月提高到 13.4 个月，提示对于 3 线及以上 BRCA 突变铂敏感复发卵巢癌患者使用奥拉帕利疗效优于单药化疗。
图 3. 由 BICR 评估的 ORR 奥拉帕利组（n = 151）显著优于化疗组（n = 72）
在安全性方面，最常见的严重不良事件在奥拉帕利组为贫血（3%），化疗组为恶心，严重不良事件发生率分别为 24% 和 18%，因不良事件导致治疗终止的发生率分别为 7% 和 20%，奥拉帕利组的耐受性明显优于化疗组。
值得指出的是，化疗组因不良事件终止治疗的比例几乎是奥拉帕利组的 3 倍。
这是第一项证明 PARP 抑制剂单药治疗卵巢癌有效性的 III 期临床研究，为后线铂敏感复发的 gBRCAm（铂敏感复发生殖系 BRCA 突变）患者提供新的选择。
全程管理绕不开管理化疗不良反应
手术和化疗仍是卵巢癌初治方案的首要选择， 含铂化疗＋PARP 抑制剂维持治疗也仍是铂敏感复发卵巢癌的标准治疗方案。在目前还无法全程「去化疗」的时代，吴小华教授指出，妇科肿瘤医生不仅要关注卵巢癌疾病本身的诊断和治疗，而且在保证疗效的同时要预防和处理不良事件，重视疗效的同时，更重视不良反应的管理，化疗的管理和选择也是卵巢癌全程管理至关重要的一环。
当遇到化疗后严重不良反应时，可能需要减低化疗剂量或延迟化疗时间，但这样会影响患者化疗疗效。吴小华教授认为，为了更好地管理这些问题，就要求医生在化疗前对患者进行评估，对患者化疗后各种不良反应发生风险进行分层处理，通过相应的手段来预防和治疗，尽可能保障化疗相对剂量强度，最大限度提高疗效，从而延长中位生存期。
打造「全程管理体系」，让「最凶妇癌「成为慢性病
奥拉帕利的问世为卵巢癌、尤其是上皮性卵巢癌的一线维持治疗带来了巨大的希望，改变了晚期卵巢癌的治疗模式，极大延长了卵巢癌患者的无进展生存期。吴小华教授认为，现在通过对卵巢癌实施全程疾病管理来控制患者病程进展，我们有望把卵巢癌转变为一种像糖尿病、高血压一样的慢性病。
近年来，随着卵巢癌的治疗所取得的重大突破和进展，打造以患者为中心，涵盖诊断、治疗和随访的卵巢癌全程管理体系的理念不但已浮出水面，而且进入临床实践。
据吴小华教授介绍，复旦大学附属肿瘤医院的卵巢癌研究团队构建了覆盖初始治疗、复发治疗、随访及维持治疗的全流程诊疗体系，强调患者通过自查和定期查体做到疾病的早期诊断，通过影像学、基因检测、病理学等来明确患者的病理类型。针对初始治疗患者，该体系要求评估肿瘤可切除性与患者耐受性，经过个体化评估后，选择实施初次细胞减灭术或新辅助化疗；而针对复发治疗的患者，通过二次手术风险模型的评估，选择合适的治疗方案。该团队搭建复旦大学附属肿瘤医院公众号服务平台，以完善患者随访及维持治疗的流程。
针对遗传性卵巢癌，自 2013 年项目起，复旦大学附属肿瘤医院卵巢癌团队依托于 BRCA 突变检测项目，开始初步的遗传咨询及检测工作。2016 年起，研究团队与病理科合作，开展预防性的输卵管卵巢切除手术，并于 2017 年起启动妇科肿瘤遗传咨询门诊，为相关患者和家系管理提供了更加便利有效的咨询、预防途径。
吴小华教授表示，构建涵盖遗传咨询、基因检测、家系预防、药物试验等的「卵巢癌全程管理模式」，形成卵巢癌诊疗的「上海方案」7，将有望使晚期卵巢癌这种病死率极高的「最凶妇癌」变为慢性病，真正实现「晚期卵巢癌全程管理」。
参考文献
1.尹富强，张玮，李力. 卵巢癌多药耐药相关抑癌基因的生物信息学分析 [J]. 肿瘤防治
研究,2013,40(4):p400.
2.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识 (2019)[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2019,35(6):p655.
3.Nalley, Catlin. Phase III SOLO-2 Data Demonstrates High Survival Benefit of Olaparib[J]. Oncology Times,2017,39(9):p24.
(图 1、2 来源于 2017 年 3 月 29 日 刊登于中国医学论坛报今日肿瘤在 SGO 大会期间关于 solo-2 研究的文章报道 (链接:https://mp.weixin.qq.com/s/87_fNeV6LRpiDcnPvt_W1Q)，其中内容呈现了 solo-2
研究结果。)
4.FDA 官网
https://www.fda.gov/drugs/fda-approved-olaparib-lynparza-astrazeneca-pharmaceuticals-lp-maintenance-treatment-adult-patients
5.Mansoor R M, Elisabeth A L, Michael J B al.Niraparib plus bevacizumab versus niraparib alone for platinum-sensitive recurrent ovarian cancer (NSGO-AVANOVA2/ENGOT-ov24): a randomised, phase 2, superiority trial[J].Lancet Oncol,2019,20(10):p9-10.
6.Penson RT, et.al.Olaparib monotherapy versus (vs) chemotherapy for
germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
(PSR OC) patients (pts): Phase III SOLO3 trial[J]. Journal of Clinical
Oncology,2019,37(15):p5506.Abstract (图 3 来源于 2019 年 7 月 2 日 刊登于肿瘤资讯在 2019 ASCO 大会期间关于 solo-3 研究的文章报道 (链接:
http://www.liangyihui.net/doc/50659)，其中内容呈现了 solo-3
研究结果。)
7.复旦大学附属肿瘤医院官网中刊登于《中国科学报》的报道，刊登时间为：2019 年 5 月 13 日。
https://www.shca.org.cn/home/news/content/id/308/pid/5794.html
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